Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Käyttö, sivuvaikutukset ja annostus. Hinta verkkoapteekissa. Geneeriset lääkkeet ilman reseptiä.

Mikä Toprol XL 100mg on ja miten sitä käytetään?

Toprol XL on reseptilääke, jota käytetään rintakivun (angina), korkean verenpaineen (hypertension) ja munuaisten vajaatoiminnan oireiden hoitoon. Toprol XL:ää voidaan käyttää yksinään tai muiden lääkkeiden kanssa.

Toprol XL kuuluu lääkeryhmään nimeltä Thiazide Combos.

Ei tiedetä, onko Toprol XL 100mg turvallinen ja tehokas alle 18-vuotiaille lapsille.

Mitkä ovat Toprol XL 100mg:n mahdolliset sivuvaikutukset?

Toprol XL voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien:

• erittäin hitaat sydämenlyönnit,
• huimaus,
• hengenahdistus,
• turvotus,
• nopea painonnousu ja
• kylmä tunne käsissäsi ja jaloissasi

Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon, jos sinulla on jokin yllä mainituista oireista.

Toprol XL:n yleisimmät sivuvaikutukset ovat:

• huimaus,
• väsynyt tunne,
• masennus,
• hämmennystä,
• muistiongelmia,
• painajaisia,
• nukahtamisvaikeuksia,
• ripuli ja
• lievä kutina tai ihottuma

Kerro lääkärille, jos sinulla on haittavaikutuksia, jotka häiritsevät sinua tai jotka eivät häviä.

Nämä eivät ole kaikkia Toprol XL:n mahdollisia sivuvaikutuksia. Lisätietoja saat lääkäriltäsi tai apteekista.

Soita lääkärillesi saadaksesi lääketieteellisiä neuvoja sivuvaikutuksista. Voit ilmoittaa sivuvaikutuksista FDA:lle numerossa 1-800-FDA-1088.

KUVAUS

TOPROL-XL, metoprololisukkinaatti, on beeta1-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenoseptoreiden salpaaja, suun kautta annettavaksi, saatavana pitkitetysti vapauttavina tabletteina. TOPROL-XL on suunniteltu tarjoamaan säädellyn ja ennustettavan metoprololin vapautumisen kerran päivässä annettavaksi. Tabletit käsittävät moniyksikköjärjestelmän, joka sisältää metoprololisukkinaattia lukuisissa kontrolloidusti vapautuvissa pelleteissä. Jokainen pelletti toimii erillisenä lääkkeenantoyksikkönä ja on suunniteltu toimittamaan metoprololia jatkuvasti annosteluvälin ajan. Tabletit sisältävät 23,75, 47,5, 95 ja 190 mg metoprololisukkinaattia, mikä vastaa 25, 50, 100 ja 200 mg metoprololitartraattia, USP, vastaavasti. Sen kemiallinen nimi on (±)1-(isopropyyliamino)-3-[p-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolisukkinaatti (2:1) (suola). Sen rakennekaava on:

Metoprololisukkinaatti on valkoinen kiteinen jauhe, jonka molekyylipaino on 652,8. Se liukenee vapaasti veteen; liukenee metanoliin; niukkaliukoinen etanoliin; liukenee heikosti dikloorimetaaniin ja 2-propanoliin; käytännöllisesti katsoen liukenematon etyyliasetaattiin, asetoniin, dietyylieetteriin ja heptaaniin. Ei-aktiiviset aineet: piidioksidi, selluloosayhdisteet, natriumstearyylifumaraatti, polyetyleeniglykoli, titaanidioksidi, parafiini.

INDIKAATIOT

Hypertensio

TOPROL-XL on tarkoitettu verenpainetaudin hoitoon, verenpaineen alentamiseen. Verenpaineen alentaminen vähentää kuolemaan johtavien ja ei-kuolemaan johtavien sydän- ja verisuonitapahtumien, pääasiassa aivohalvausten ja sydäninfarktien, riskiä. Nämä edut on havaittu kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa on käytetty monia erilaisia farmakologisia lääkkeitä, mukaan lukien metoprololi.

Korkean verenpaineen hallinnan tulee olla osa kattavaa sydän- ja verisuoniriskin hallintaa, mukaan lukien tarvittaessa lipidien hallinta, diabeteksen hallinta, antitromboottinen hoito, tupakoinnin lopettaminen, liikunta ja rajoitettu natriumin saanti. Monet potilaat tarvitsevat enemmän kuin yhden lääkkeen verenpainetavoitteiden saavuttamiseksi. Tarkempia neuvoja tavoitteista ja hallinnasta on julkaistuissa ohjeissa, kuten kansallisen korkean verenpaineen koulutusohjelman kansallisen korkean verenpaineen ehkäisy-, havaitsemis-, arviointi- ja hoitokomitean (JNC) ohjeissa.

Lukuisten verenpainetta alentavien lääkkeiden, eri farmakologisista luokista ja eri vaikutusmekanismeista, on osoitettu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa vähentävän sydän- ja verisuonisairauksien sairastuvuutta ja kuolleisuutta, ja voidaan päätellä, että se on verenpainetta alentavaa, eikä muuta lääkettä. lääkkeet, jotka ovat suurelta osin vastuussa näistä eduista. Suurin ja johdonmukaisin kardiovaskulaarinen tulos on ollut aivohalvauksen riskin väheneminen, mutta myös sydäninfarktin ja sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden on havaittu vähenevän säännöllisesti.

Kohonnut systolinen tai diastolinen paine lisää kardiovaskulaarista riskiä, ja absoluuttinen riskin nousu mmHg:tä kohti on suurempi korkeammilla verenpaineilla, joten jopa vaatimattomasta vaikean verenpaineen alenemisesta voi olla huomattavaa hyötyä. Suhteellinen riskin pieneneminen verenpaineen laskusta on samanlainen kaikissa populaatioissa, joissa absoluuttinen riski vaihtelee, joten absoluuttinen hyöty on suurempi potilailla, joilla on suurempi riski verenpaineesta riippumatta (esimerkiksi potilaat, joilla on diabetes tai hyperlipidemia), ja tällaisia potilaita odotetaan olevan hyötyä aggressiivisemmasta hoidosta alhaisemman verenpainetavoitteen saavuttamiseksi.

Joillakin verenpainelääkkeillä on pienemmät verenpainevaikutukset (monoterapiana) mustaihoisilla potilailla, ja monilla verenpainelääkkeillä on muita hyväksyttyjä käyttöaiheita ja vaikutuksia (esim. angina pectoris, sydämen vajaatoiminta tai diabeettinen munuaissairaus). Nämä näkökohdat voivat ohjata hoidon valintaa.

TOPROL-XL:ää voidaan antaa muiden verenpainetta alentavien aineiden kanssa.

Angina pectoris

TOPROL-XL on tarkoitettu angina pectoriksen pitkäaikaishoitoon, vähentämään angina pectoriksen kohtauksia ja parantamaan rasituksen sietokykyä.

Sydämen vajaatoiminta

TOPROL-XL on tarkoitettu vähentämään sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden ja sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoidon riskiä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta.

ANNOSTELU JA HALLINNOINTI

Hypertensio

Aikuiset

Tavallinen aloitusannos on 25-100 mg vuorokaudessa yhtenä annoksena. Säädä annosta viikoittain (tai pidemmillä) välein, kunnes optimaalinen verenpaineen lasku on saavutettu. Yleensä minkä tahansa annostustason maksimivaikutus on ilmeinen 1 viikon hoidon jälkeen. Yli 400 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu.

Hypertensiiviset lapsipotilaat ≥ 6-vuotiaat

TOPROL-XL:n suositeltu aloitusannos on 1 mg/kg kerran vuorokaudessa, mutta suurin aloitusannos ei saa ylittää 50 mg kerran vuorokaudessa. Säädä annosta verenpainevasteen mukaan. Yli 2 mg/kg (tai yli 200 mg) kerran vuorokaudessa olevia annoksia ei ole tutkittu lapsipotilailla [ks. Käyttö tietyissä populaatioissa ja KLIININEN FARMAKOLOGIA ].

TOPROL-XL:ää ei ole tutkittu alle 6-vuotiailla lapsipotilailla [katso Käyttö tietyissä populaatioissa ].

Angina pectoris

Yksilöi TOPROL-XL:n annostus. Tavallinen aloitusannos on 100 mg vuorokaudessa yhtenä annoksena. Lisää annosta asteittain viikoittain, kunnes optimaalinen kliininen vaste on saavutettu tai syke hidastuu selvästi. Yli 400 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu. Jos hoito lopetetaan, pienennä annosta vähitellen 1-2 viikon aikana [ks. VAROITUKSET JA VAROTOIMET ].

Sydämen vajaatoiminta

Annostus on yksilöitävä ja sitä on seurattava tarkasti titrauksen aikana. Ennen TOPROL-XL-hoidon aloittamista stabiloi muiden sydämen vajaatoiminnan lääkehoitojen annos. TOPROL-XL:n suositeltu aloitusannos on 25 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan potilailla, joilla on NYHA-luokan II sydämen vajaatoiminta, ja 12,5 mg kerran vuorokaudessa potilailla, joilla on vaikeampi sydämen vajaatoiminta. Kaksinkertaista annos kahden viikon välein korkeimpaan potilaan sietämään annostasoon tai enintään 200 mg:aan TOPROL-XL:ää. Titrausvaikeudet eivät saa estää myöhempiä yrityksiä ottaa käyttöön TOPROL-XL. Jos potilaalla ilmenee oireista bradykardiaa, pienennä TOPROL-XL-annosta. Jos sydämen vajaatoiminnan ohimenevä paheneminen ilmenee, harkitse diureettihoitoa suuremmilla annoksilla, TOPROL-XL-annoksen pienentämistä tai sen väliaikaista keskeyttämistä. TOPROL-XL-annosta ei saa suurentaa ennen kuin sydämen vajaatoiminnan pahenemisen oireet ovat vakiintuneet.

Hallinto

TOPROL-XL tabletit ovat jakouurteisia ja ne voidaan jakaa; Älä kuitenkaan murskaa tai pureskele koko tablettia tai puolikasta tablettia.

MITEN TOIMITETAAN

Annostusmuodot ja vahvuudet

25 mg tabletit : Valkoinen, soikea, kaksoiskupera, jakouurteinen kalvopäällysteinen tabletti, johon on kaiverrettu ”A/β”.

50 mg tabletit : Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, jakouurteinen kalvopäällysteinen tabletti, johon on kaiverrettu ”A/mo”.

100 mg tabletit : Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, jakouurteinen kalvopäällysteinen tabletti, johon on kaiverrettu ”A/ms”.

200 mg tabletit : Valkoinen, soikea, kaksoiskupera, jakouurteinen kalvopäällysteinen tabletti, johon on kaiverrettu "A/my".

Varastointi ja käsittely

Tabletit, jotka sisältävät metoprololisukkinaattia, joka vastaa ilmoitettua metoprololitartraatin painoa, USP, ovat valkoisia, kaksoiskuperia, kalvopäällysteisiä ja uurrettuja.

Säilytä 25°C:ssa (77°F). Retket sallitaan 15-30°C (59-86°F). (Katso USP:n ohjaama huonelämpötila.)

Valmistettu: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Tarkistettu: huhtikuu 2022.

SIVUVAIKUTUKSET

Seuraavat haittavaikutukset on kuvattu muualla merkinnöissä:

• Paheneva angina pectoris tai sydäninfarkti [katso VAROITUKSET JA VAROTOIMET ].
• Sydämen vajaatoiminnan paheneminen [katso VAROITUKSET JA VAROTOIMET ].
• AV-tukoksen paheneminen [katso VASTA-AIHEET ].

Kokemus kliinisistä kokeista

Koska kliiniset tutkimukset suoritetaan hyvin vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutuksia ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin nopeuksiin, eivätkä ne välttämättä kuvasta käytännössä havaittuja nopeuksia. Kliinisistä tutkimuksista saadut haittavaikutustiedot tarjoavat kuitenkin perustan niiden haittatapahtumien tunnistamiselle, jotka näyttävät liittyvän huumeiden käyttöön, ja arvioida niiden esiintymistiheyttä.

Hypertensio ja angina

Useimmat haittavaikutukset ovat olleet lieviä ja ohimeneviä. Yleisimmät (>2 %) haittavaikutukset ovat väsymys, huimaus, masennus, ripuli, hengenahdistus, bradykardia ja ihottuma.

Sydämen vajaatoiminta

MERIT-HF-tutkimuksessa, jossa verrattiin TOPROL-XL:ää vuorokausiannoksina 200 mg asti (keskimääräinen annos 159 mg kerran päivässä; n=1990) lumelääkkeeseen (n=2001), 10,3 % TOPROL-XL-potilaista keskeytti haittavaikutusten vuoksi vs. 12,2 % lumelääkepotilaista.

Alla olevassa taulukossa luetellaan MERIT-HF-tutkimuksen haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 % TOPROLXL-ryhmässä ja yli 0,5 % enemmän kuin lumelääke, riippumatta syy-yhteyden arvioinnista.

Haittavaikutukset, joita esiintyi MERIT-HF-tutkimuksessa ilmaantuvuus ≥1 % TOPROL-XL-ryhmässä ja suurempi kuin lumelääke yli 0,5 %

Leikkauksen jälkeiset haittatapahtumat

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 8 351 potilasta, joilla oli ateroskleroottinen sairaus tai riski sairastua muuhun kuin verisuonikirurgiaan ja jotka eivät saaneet beetasalpaajahoitoa, TOPROLXL 100 mg aloitettiin 2–4 tuntia ennen leikkausta. jatkettiin 30 päivää annoksella 200 mg päivässä. TOPROL-XL:n käyttöön liittyi bradykardian (6,6 % vs. 2,4 %; HR, 2,74; 95 % CI 2,19, 3,43), hypotension (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 % CI 1,7, 1,7) ilmaantuvuuteen. ), aivohalvaus (1,0 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 % CI 1,26, 3,74) ja kuolema (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 % CI 1,03, 1,74) lumelääkkeeseen verrattuna.

Markkinoinnin jälkeinen kokemus

Seuraavat haittavaikutukset on tunnistettu TOPROL-XL:n tai välittömästi vapautuvan metoprololin käytön aikana hyväksynnän jälkeen. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai määrittää syy-yhteyttä lääkkeelle altistumiseen.

Sydän: Kylmät raajat, valtimoiden vajaatoiminta (yleensä Raynaud-tyyppinen), sydämentykytys, perifeerinen turvotus, pyörtyminen, rintakipu ja hypotensio.

Hengitys: Hengityksen vinkuminen (bronkospasmi), hengenahdistus.

Keskushermosto: Sekavuus, lyhytaikainen muistin menetys, päänsärky, uneliaisuus, painajaiset, unettomuus, ahdistuneisuus/hermostuneisuus, hallusinaatiot, parestesia.

Ruoansulatuskanava: Pahoinvointi, suun kuivuminen, ummetus, ilmavaivat, närästys, hepatiitti, oksentelu.

Yliherkkyysreaktiot: Kutina.

Sekalaista: Tuki- ja liikuntaelimistön kipu, nivelkipu, näön hämärtyminen, libidon heikkeneminen, miesten impotenssi, tinnitus, palautuva hiustenlähtö, agranulosytoosi, silmien kuivuminen, psoriaasin paheneminen, Peyronien tauti, hikoilu, valoherkkyys, makuaistin häiriöt.

Mahdolliset haittavaikutukset: Lisäksi on haittavaikutuksia, joita ei ole lueteltu yllä ja joita on raportoitu muiden beetasalpaajien yhteydessä ja joita on pidettävä mahdollisina TOPROL-XL:n haittavaikutuksina.

Keskushermosto: Palautuva henkinen masennus, joka etenee katatoniaan; akuutti palautuva oireyhtymä, jolle on tunnusomaista ajan ja paikan epäsuhta, lyhytaikainen muistin menetys, emotionaalinen labilisuus, sumentunut sensori ja heikentynyt suorituskyky neuropsykometriassa.

Hematologinen: Agranulosytoosi, ei-trombosytopeeninen purppura, trombosytopeeninen purppura.

Yliherkkyysreaktiot: Laryngospasmi, hengitysvaikeus.

HUUMEIDEN VUOROVAIKUTUKSET

Katekoliamiinia tuhoavat lääkkeet

Katekoliamiinia heikentävillä lääkkeillä (esim. reserpiinillä, monoamiinioksidaasin (MAO) estäjillä) voi olla additiivinen vaikutus, kun niitä annetaan yhdessä beetasalpaajien kanssa. Tarkkaile potilaita, joita hoidetaan TOPROL-XL:llä ja katekoliamiinia poistavalla lääkkeellä, onko hypotensiosta tai huomattavasta bradykardiasta merkkejä, jotka voivat aiheuttaa huimausta, pyörtymistä tai posturaalista hypotensiota.

CYP2D6:n estäjät

Lääkkeiden, jotka ovat voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, kuten kinidiinin, fluoksetiinin, paroksetiinin ja propafenonin, osoitettiin kaksinkertaistavan metoprololipitoisuudet. Vaikka kohtalaisista tai heikoista estäjistä ei ole tietoa, myös ne todennäköisesti lisäävät metoprololin pitoisuutta. Plasman pitoisuuden nousu vähentää metoprololin kardioselektiivisyyttä [katso KLIININEN FARMAKOLOGIA ]. Seuraa potilaita tarkasti, jos yhdistelmää ei voida välttää.

Digitalis-, klonidiini- ja kalsiumkanavasalpaajat

Digitalisglykosidit, klonidiini, diltiatseemi ja verapamiili hidastavat atrioventrikulaarista johtumista ja hidastavat sykettä. Samanaikainen käyttö beetasalpaajien kanssa voi lisätä bradykardian riskiä.

Jos klonidiinia ja beetasalpaajaa, kuten metoprololia, annetaan samanaikaisesti, lopeta beetasalpaaja useita päiviä ennen klonidiinin asteittaista lopettamista, koska beetasalpaajat voivat pahentaa klonidiinin lopettamisen jälkeen mahdollisesti koituvaa verenpainetautia. Jos klonidiini korvataan beetasalpaajahoidolla, lykkää beetasalpaajien käyttöönottoa useita päiviä klonidiinin käytön lopettamisen jälkeen.

VAROITUKSET

Mukana osana "VAROTOIMENPITEET" osio

VAROTOIMENPITEET

Hoidon äkillinen lopettaminen

Tiettyjen beetasalpaajien hoidon äkillisen lopettamisen jälkeen on ilmennyt angina pectoriksen pahenemista ja joissakin tapauksissa sydäninfarkti. Kun lopetat kroonisesti annetun TOPROL-XL:n käytön, erityisesti potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus, pienennä annosta asteittain 1-2 viikon aikana ja seuraa potilasta. Jos angina pectoris pahenee huomattavasti tai akuutti sepelvaltimoiskemia kehittyy, TOPROL-XL on otettava välittömästi uudelleen käyttöön ja ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin epästabiilin angina pectoriksen hoitamiseksi. Varoita potilaita keskeyttämästä hoitoa ilman lääkärin neuvoja. Koska sepelvaltimotauti on yleinen ja sitä ei ehkä tunnisteta, vältä TOPROL-XL-hoidon äkillistä lopettamista potilailla, joita hoidetaan vain verenpainetaudin vuoksi.

Sydämen vajaatoiminta

Sydämen vajaatoiminta voi pahentua, kun TOPROL-XL-valmistetta suurennetaan. Jos tällaisia oireita ilmenee, lisää diureettien määrää ja palauta kliininen vakaus ennen TOPROL-XL-annoksen lisäämistä [ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ]. Saattaa olla tarpeen pienentää TOPROL-XL-annosta tai keskeyttää se tilapäisesti. Tällaiset jaksot eivät estä TOPROL-XL:n myöhempää onnistunutta titrausta.

Bronkospastinen sairaus

Potilaiden, joilla on bronkospastisia sairauksia, ei yleensä tulisi saada beetasalpaajia. Suhteellisen beeta1-kardioselektiivisyytensä vuoksi TOPROL-XL:ää voidaan kuitenkin käyttää potilailla, joilla on bronkospastinen sairaus ja jotka eivät reagoi muihin verenpainetta alentaviin hoitoihin tai eivät siedä niitä. Koska beeta1-selektiivisyys ei ole absoluuttinen, käytä pienintä mahdollista TOPROL-XL-annosta. Keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, mukaan lukien beeta2-agonistit, tulee olla helposti saatavilla tai niitä tulee antaa samanaikaisesti [ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ].

Bradychardia

TOPROL-XL:n käytön yhteydessä on esiintynyt bradykardiaa, mukaan lukien sinustauko, sydänkatkos ja sydämenpysähdys. Potilaat, joilla on ensimmäisen asteen eteiskammiokatkos, sinussolmukkeen toimintahäiriö, johtumishäiriöt (mukaan lukien Wolff-Parkinson-White) tai jotka käyttävät samanaikaisesti bradykardiaa aiheuttavia lääkkeitä [ks. HUUMEIDEN VUOROVAIKUTUKSET ], voi olla suurentunut riski. Tarkkaile sykettä potilailla, jotka saavat TOPROL-XL:ää. Jos vakava bradykardia kehittyy, vähennä TOPROL-XL:n käyttöä tai lopeta se.

Feokromosytooma

Jos TOPROL-XL:ää käytetään feokromosytooman hoitoon, se tulee antaa yhdessä alfasalpaajan kanssa ja vasta sen jälkeen, kun alfasalpaaja on aloitettu. Pelkän beetasalpaajien antaminen feokromosytooman yhteydessä on yhdistetty paradoksaaliseen verenpaineen nousuun, joka johtuu luurankolihasten beetavälitteisen vasodilataatiosta.

Iso leikkaus

Vältä pitkävaikutteisen metoprololin suuren annoksen aloittamista potilailla, joille tehdään ei-sydänleikkaus, koska tällainen käyttö potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, on yhdistetty bradykardiaan, hypotensioon, aivohalvaukseen ja kuolemaan.

Kroonisesti annettua beetasalpaajahoitoa ei pidä keskeyttää rutiininomaisesti ennen suurta leikkausta, mutta sydämen heikentynyt kyky vastata refleksi-adrenergisiin ärsykkeisiin voi lisätä yleisanestesian ja kirurgisten toimenpiteiden riskejä.

Naamio Hypoglykemian oireet

Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemiaan liittyvän takykardian, mutta muut oireet, kuten huimaus ja hikoilu, eivät välttämättä vaikuta merkittävästi.

Tyreotoksikoosi

Beeta-adrenerginen salpaus voi peittää tiettyjä kilpirauhasen liikatoiminnan kliinisiä oireita, kuten takykardiaa. Beetasalpauksen äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa kilpirauhasmyrskyn.

Perifeerinen verisuonisairaus

Beetasalpaajat voivat aiheuttaa tai pahentaa valtimoiden vajaatoiminnan oireita potilailla, joilla on ääreisverisuonisairaus.

Anafylaktinen reaktio

Beetasalpaajia käyttäessään potilaat, joilla on aiemmin ollut vakavia anafylaktisia reaktioita useille allergeeneille, voivat reagoida paremmin toistuvaan altistukseen eivätkä he välttämättä reagoi tavanomaisiin allergisen reaktion hoitoon käytettäviin adrenaliiniannoksiin.

Ei-kliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen

Metoprololitartraatin karsinogeenisuuden arvioimiseksi on tehty pitkäaikaisia tutkimuksia eläimillä. Rotilla tehdyissä 2-vuotisissa tutkimuksissa kolmella suun kautta annetulla annostasolla enintään 800 mg/kg/vrk (41 kertaa, mg/m2:n perusteella, vuorokausiannos 200 mg 60-kiloiselle potilaalle), ei havaittu nousua. spontaanisti esiintyvien hyvänlaatuisten tai pahanlaatuisten kasvainten kehittymisessä. Ainoat histologiset muutokset, jotka näyttivät liittyvän lääkkeeseen, olivat lisääntynyt yleisesti lievän vaahtomakrofagien fokaalisen kertymisen ilmaantuvuus keuhkorakkuloihin ja lievä lisääntyminen sapen liikakasvussa. 21 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa sveitsiläisillä albiinohiirillä kolmella oraalisella annostasolla jopa 750 mg/kg/vrk (18 kertaa, mg/m2:n perusteella, vuorokausiannos 200 mg 60 kg painavalle potilaalle), hyvänlaatuinen. keuhkokasvaimia (pieniä adenoomat) esiintyi useammin suurimman annoksen saaneilla naarashiirillä kuin hoitamattomilla kontrollieläimillä. Pahanlaatuiset tai kokonaiset (hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset) keuhkokasvaimet eivät lisääntyneet, eikä kasvainten tai pahanlaatuisten kasvainten yleinen ilmaantuvuus. Tämä 21 kuukauden tutkimus toistettiin CD-1-hiirillä, eikä tilastollisesti tai biologisesti merkittäviä eroja havaittu kummankaan sukupuolen käsiteltyjen ja kontrollihiirten välillä minkään tyyppisen kasvaimen suhteen.

Kaikki genotoksisuustestit, jotka on suoritettu metoprololitartraatilla (dominoiva tappava tutkimus hiirillä, kromosomitutkimukset somaattisilla soluilla, salmonellan/nisäkkään mikrosomien mutageenisuustesti ja tuman poikkeavuustesti somaattisten välivaiheiden ytimissä) ja metoprololisukkinaatilla (Salmonella/nisäkkään mikrosomi). mutageenisuustesti) olivat negatiiviset.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu viitteitä metoprololitartraatin aiheuttamasta hedelmällisyyden heikkenemisestä 22-kertaisilla annoksilla mg/m2:n perusteella verrattuna 200 mg:n vuorokausiannokseen 60-kiloiselle potilaalle.

Käyttö tietyissä populaatioissa

Raskaus

Riskien yhteenveto

Hoitamaton verenpainetauti ja sydämen vajaatoiminta raskauden aikana voivat johtaa haitallisiin seurauksiin äidille ja sikiölle (ks Kliiniset näkökohdat ). Saatavilla olevat tiedot julkaistuista havainnointitutkimuksista eivät ole osoittaneet lääkkeisiin liittyvää riskiä vakaville synnynnäisille epämuodostumille, keskenmenolle tai haitallisille äidille tai sikiölle, kun metoprololia käytetään raskauden aikana. On kuitenkin olemassa ristiriitaisia raportteja kohdunsisäisen kasvun rajoittumisesta, ennenaikaisesta synnytyksestä ja perinataalisesta kuolleisuudesta, kun äiti on käyttänyt beetasalpaajia, mukaan lukien metoprololi, raskauden aikana (ks. Data ) Eläinten lisääntymistutkimuksissa metoprololin on osoitettu lisäävän implantaation jälkeistä menetystä ja vähentävän vastasyntyneiden eloonjäämisaikaa rotilla oraalisilla annoksilla 500 mg/kg/vrk, joka on noin 24 kertaa suurempi kuin vuorokausiannos 200 mg 60 kg painavalla potilaalla. mg/m2 perusteella.

Vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski ilmoitetulle väestölle ei ole tiedossa. Kaikilla raskauksilla on taustalla riski synnynnäisistä epämuodostumista, menetyksestä tai muista haitallisista seurauksista. Yhdysvaltain väestössä vakavien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnistetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.

Kliininen huomio

Sairauteen liittyvä äidin ja/tai alkion/sikiön riski

Raskaudenaikainen hypertensio lisää äidin riskiä pre-eklampsialle, raskausdiabetekselle, ennenaikaisille synnytyksille ja synnytyskomplikaatioille (esim. keisarileikkauksen tarve ja synnytyksen jälkeinen verenvuoto). Hypertensio lisää sikiön riskiä kohdunsisäiseen kasvun rajoittumiseen ja kohdunsisäiseen kuolemaan. Verenpainetautia sairastavia raskaana olevia naisia tulee seurata huolellisesti ja hoitaa sen mukaisesti.

Aivohalvauksen määrä ja syke lisääntyvät raskauden aikana, mikä lisää sydämen minuuttitilavuutta, erityisesti ensimmäisen kolmanneksen aikana. Ennenaikaiseen synnytykseen on olemassa riski raskaana oleville naisille, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Sikiön/vastasyntyneen haittavaikutukset

Metoprololi läpäisee istukan. Vastasyntyneillä, joiden äidit saavat metoprololia raskauden aikana, voi olla hypotension, hypoglykemian, bradykardian ja hengityslaman riski. Tarkkaile vastasyntyneitä ja hoida sen mukaisesti.

Data

Ihmistiedot

Julkaistuista havaintotutkimuksista saadut tiedot eivät osoittaneet yhteyttä vakaviin synnynnäisiin epämuodostumiin ja metoprololin käyttöön raskauden aikana. Julkaistussa kirjallisuudessa on raportoitu epäjohdonmukaisia löydöksiä kohdunsisäisen kasvun hidastumisesta, ennenaikaisesta synnytyksestä ja perinataalisesta kuolleisuudesta, kun äiti on käyttänyt metoprololia raskauden aikana; näissä tutkimuksissa on kuitenkin metodologisia rajoituksia, jotka estävät tulkinnan. Metodologisia rajoituksia ovat retrospektiivinen suunnittelu, muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö ja muut säätämättömät sekaannukset, jotka voivat selittää tutkimuksen tulokset, mukaan lukien äidin taustalla oleva sairaus. Nämä havaintotutkimukset eivät voi varmasti vahvistaa tai sulkea pois mitään lääkkeisiin liittyvää riskiä raskauden aikana.

Eläinten tiedot

Metoprololin on osoitettu lisäävän implantaation jälkeistä menetystä ja vähentävän vastasyntyneiden eloonjäämisaikaa rotilla oraalisilla annoksilla 500 mg/kg/vrk, eli 24 kertaa, mg/m2:n perusteella laskettuna 200 mg:n vuorokausiannoksella 60-kiloiselle. kärsivällinen.

Sikiöpoikkeavuuksia ei havaittu, kun raskaana olevat rotat saivat metoprololia suun kautta annokseen 200 mg/kg/vrk, eli 10 kertaa 60-kiloisen potilaan 200 mg:n vuorokausiannokseen verrattuna.

Imetys

Riskien yhteenveto

Julkaistuista kirjallisista saatavilla olevista rajoitetuista tiedoista raportoidaan, että metoprololia erittyy äidinmaitoon. Arvioitu rintamaidosta saatava metoprololin päivittäinen annos vaihtelee välillä 0,05 mg - alle 1 mg. Arvioitu suhteellinen annos vauvalle oli 0,5–2 % äidin painon mukaan sovitetusta annoksesta (ks. Data ). Metoprololin haittavaikutuksia imetetylle lapselle ei ole havaittu. Metoprololin vaikutuksista maidontuotantoon ei ole tietoa.

Kliininen huomio

Haittavaikutusten seuranta

Tarkkaile rintaruokittua lasta bradykardian ja muiden beetasalpauksen oireiden, kuten välinpitämättömyyden (hypoglykemian) varalta.

Data

Julkaistujen tapausraporttien perusteella rintamaidosta saadun vauvan metoprololin arvioitu päiväannos vaihtelee 0,05 mg:sta alle 1 mg:aan. Arvioitu suhteellinen annos vauvalle oli 0,5–2 % äidin painoon mukautetusta annoksesta.

Kahdelta naiselta, jotka ottivat määrittelemättömän määrän metoprololia, otettiin maitonäytteet yhden metoprololiannoksen jälkeen. Arvioidun metoprololin ja alfahydroksimetoprololin määrän äidinmaidossa on raportoitu olevan alle 2 % äidin painon mukaan sovitetusta annoksesta.

Pienessä tutkimuksessa rintamaitoa kerättiin 2–3 tunnin välein yhden annosvälin aikana kolmelta äidiltä (vähintään 3 kuukautta synnytyksen jälkeen), jotka ottivat metoprololia määrittelemättömän määrän. Keskimääräinen metoprololin määrä rintamaidossa oli 71,5 mikrog/vrk (vaihteluväli 17,0-158,7). Keskimääräinen suhteellinen annos vauvalle oli 0,5 % äidin painosopeutetusta annoksesta.

Naaraat ja urokset, joilla on lisääntymispotentiaali

Riskien yhteenveto

Julkaistun kirjallisuuden perusteella beetasalpaajat (mukaan lukien metoprololi) voivat aiheuttaa erektiohäiriöitä ja estää siittiöiden liikkuvuutta.

Rotilla ei havaittu näyttöä metoprololin aiheuttamasta heikentyneestä hedelmällisyydestä [katso Ei-kliininen toksikologia ].

Käyttö lapsille

Sataneljäkymmentäneljä 6–16-vuotiasta hypertensiivistä lapsipotilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai yhtä kolmesta TOPROL-XL-annostasosta (0,2, 1,0 tai 2,0 mg/kg kerran vuorokaudessa) ja heitä seurattiin 4 viikon ajan. Tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa (annosvaste verenpaineen alentamiseksi). Jotkut ennalta määritellyt toissijaiset päätetapahtumat osoittivat tehokkuutta, mukaan lukien:

• Annos-vaste DBP:n vähentämiseksi,
• 1 mg/kg vs. lumelääke verenpaineen muutoksen vuoksi ja
• 2 mg/kg vs. lumelääke SBP:n ja DBP:n muutoksen vuoksi.

Keskimääräiset lumelääkekorjatut verenpaineen laskut vaihtelivat välillä 3–6 mmHg ja verenpaineen 1–5 mmHg. Keskimääräinen sykkeen lasku vaihteli 5-7 lyöntiä minuutissa, mutta huomattavasti suurempia laskuja havaittiin joillakin henkilöillä [ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ].

Kliinisesti merkittäviä eroja haittavaikutusprofiilissa ei havaittu 6–16-vuotiailla lapsipotilailla aikuispotilaisiin verrattuna.

TOPROL-XL:n turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu alle 6-vuotiailla potilailla.

Geriatrinen käyttö

TOPROL-XL:n kliinisissä tutkimuksissa verenpainetaudissa ei ollut riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia koehenkilöitä sen määrittämiseksi, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat. Muut raportoidut kliiniset kokemukset hypertensiivisistä potilaista eivät ole osoittaneet eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden vasteissa.

MERIT-HF-tutkimuksessa TOPROL-XL:ään satunnaistetuista 1 990 sydämen vajaatoimintapotilaasta 50 % (990) oli vähintään 65-vuotiaita ja 12 % (238) 75-vuotiaita tai vanhempia. Iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä ei ollut merkittäviä eroja tehossa tai haittavaikutusten määrässä.

Käytä yleensä pientä aloitusannosta iäkkäillä potilailla, koska heillä on useammin heikentynyt maksan, munuaisten tai sydämen toiminta ja samanaikainen sairaus tai muu lääkehoito.

Maksan vajaatoiminta

TOPROL-XL:llä ei ole tehty tutkimuksia potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Koska TOPROL-XL metaboloituu maksassa, metoprololipitoisuudet veressä todennäköisesti nousevat huomattavasti maksan heikentyessä. Siksi aloita hoito annoksilla, jotka ovat pienemmät kuin tietyssä käyttöaiheessa suositellut; ja nostaa annosta asteittain potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Metoprololin systeeminen saatavuus ja puoliintumisaika munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eivät poikkea kliinisesti merkitsevässä määrin normaaleista koehenkilöistä. Annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta [ks KLIININEN FARMAKOLOGIA ].

YLIANNOSTUS

Merkit ja oireet - TOPROL-XL:n yliannostus voi johtaa vakavaan bradykardiaan, hypotensioon ja kardiogeeniseen sokkiin. Kliininen esitys voi sisältää myös: eteiskammiokatkos, sydämen vajaatoiminta, bronkospasmi, hypoksia, tajunnan heikkeneminen/kooma, pahoinvointi ja oksentelu.

Hoito – Harkitse potilaan tehohoitoa. Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta, voivat olla alttiita merkittävälle hemodynaamiselle epävakaudelle. Beetasalpaajien yliannostus voi aiheuttaa merkittävän resistenssin elvyttämiselle adrenergisilla aineilla, mukaan lukien beeta-agonistit. Käytä metoprololin farmakologisten vaikutusten perusteella seuraavia toimenpiteitä.

Hemodialyysi ei todennäköisesti edistä hyödyllisesti metoprololin eliminaatiota [katso KLIININEN FARMAKOLOGIA ]. Bradykardia: Arvioi atropiinin, adrenergisiä stimuloivia lääkkeitä tai sydämentahdistimen tarvetta bradykardian ja johtumishäiriöiden hoitoon.

Hypotensio: hoitaa taustalla olevaa bradykardiaa. Harkitse suonensisäistä vasopressori-infuusiota, kuten dopamiinia tai norepinefriiniä.

Sydämen vajaatoiminta ja sokki: Voidaan tarvittaessa hoitaa sopivalla tilavuuden lisäämisellä, glukagonin injektiolla (tarvittaessa, sen jälkeen suonensisäisellä glukagonin infuusiolla), adrenergisten lääkkeiden, kuten dobutamiinin, suonensisäisellä antamisella, johon lisätään α-reseptorin agonistilääkkeitä verisuonten laajentuessa. .

Bronkospasmi: Voidaan yleensä kumota keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä.

VASTA-AIHEET

TOPROL-XL on vasta-aiheinen vaikean bradykardian, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkoksen, kardiogeenisen sokin, dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan, sairas poskiontelo-oireyhtymän (ellei pysyvä sydämentahdistin ole paikallaan) ja potilaiden, jotka ovat yliherkkiä jollekin tämän tuotteen komponentille.

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Metoprololi on beeta1-selektiivinen (kardioselektiivinen) adrenergisiä reseptoreja salpaava aine. Tämä ensisijainen vaikutus ei kuitenkaan ole absoluuttinen, ja korkeammilla plasmapitoisuuksilla metoprololi estää myös beeta2-adrenoreseptoreita, jotka sijaitsevat pääasiassa keuhkoputkien ja verisuonien lihaksistossa.

Metoprololilla ei ole luontaista sympatomimeettistä aktiivisuutta, ja kalvoja stabiloiva vaikutus on havaittavissa vain plasman pitoisuuksilla, jotka ovat paljon suurempia kuin mitä beetasalpaamiseen tarvitaan. Eläin- ja ihmiskokeet osoittavat, että metoprololi hidastaa sinusnopeutta ja vähentää AV-solmukkeen johtumista.

Metoprololin suhteellinen beeta1-selektiivisyys on vahvistettu seuraavilla seikoilla: (1) Normaalipotilailla metoprololi ei pysty kumoamaan epinefriinin beeta2-välitteisiä verisuonia laajentavia vaikutuksia. Tämä eroaa ei-selektiivisten beetasalpaajien vaikutuksesta, jotka kumoavat täysin epinefriinin verisuonia laajentavat vaikutukset. Astmapotilailla metoprololi alentaa FEV1:tä ja FVC:tä merkittävästi vähemmän kuin ei-selektiivinen beetasalpaaja propranololi vastaavilla beetasalpaavilla annoksilla.

Hypertensio: Beetasalpaajien verenpainetta alentavan vaikutuksen mekanismia ei ole selvitetty. Useita mahdollisia mekanismeja on kuitenkin ehdotettu: (1) katekoliamiinien kilpaileva antagonismi perifeeristen (erityisesti sydämen) adrenergisten hermosolujen kohdissa, mikä johtaa sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen; keskeinen vaikutus, joka johtaa vähentyneeseen sympaattiseen ulosvirtaukseen periferiaan; ja (3) reniiniaktiivisuuden suppressio.

Angina pectoris: Estämällä katekoliamiinin aiheuttaman sydämen sykkeen, sydänlihaksen supistumisen nopeuden ja laajuuden sekä verenpaineen nousun metoprololi vähentää sydämen hapen tarvetta millä tahansa ponnistelulla, mikä tekee siitä hyödyllisen angina pectoriksen pitkäaikaisessa hoidossa. pectoris.

Sydämen vajaatoiminta: Tarkkaa mekanismia beetasalpaajien hyödyllisille vaikutuksille sydämen vajaatoiminnassa ei ole selvitetty.

Farmakodynamiikka

Kliiniset farmakologiset tutkimukset ovat vahvistaneet metoprololin beetasalpaavan vaikutuksen ihmisellä, minkä osoittavat (1) sydämen sykkeen ja sydämen minuuttimäärän aleneminen levossa ja rasituksen aikana, systolisen verenpaineen lasku rasituksen aikana, (3) isoproterenolin aiheuttama esto. takykardia ja refleksiortostaattisen takykardian väheneminen.

Plasman metoprololitasojen ja rasitussykkeen laskun välinen suhde on riippumaton farmaseuttisesta formulaatiosta. Beetasalpaavat vaikutukset alueella 30-80 % maksimaalisesta vaikutuksesta (noin 8-23 % rasitussykkeen lasku) vastaavat metoprololin plasmapitoisuuksia 30-540 nmol/l. Metoprololin suhteellinen beeta-selektiivisyys heikkenee ja beeta2-adrenoseptoreiden salpaus lisääntyy, kun plasman pitoisuus on yli 300 nmol/l.

Viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa normaaleille terveille koehenkilöille pitkittyvästi vapautuva metoprololisukkinaatti kerran vuorokaudessa ja välittömästi vapautuva metoprololi 1-4 kertaa vuorokaudessa antoivat vertailukelpoisen kokonaisbeetasalpauksen 24 tunnin aikana (beeta1-salpauksen alainen pinta-ala vs. käyrä) annosalueella 100-400 mg. Toisessa kontrolloidussa tutkimuksessa 50 mg kerran vuorokaudessa kutakin tuotetta kohti, pitkittyvästi vapautuva metoprololisukkinaatti aiheutti merkittävästi korkeamman kokonaisbeetasalpauksen 24 tunnin aikana kuin välittömästi vapautuva metoprololi. Pitkävaikutteisen metoprololisukkinaatin prosentuaalinen lasku harjoitussykkeessä oli suhteellisen vakaa koko annosvälin ajan, ja beetasalpauksen taso nousi 50 mg:sta 300 mg:aan vuorokaudessa.

Kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa sydämen vajaatoimintapotilailla verrattiin 50 mg:n välittömästi vapautuvan metoprololiannoksen ja kerran vuorokaudessa 100 mg:n ja 200 mg:n pitkävaikutteisen metoprololisukkinaatin plasmapitoisuuksia ja beetasalpaavia vaikutuksia. Pitkävaikutteinen metoprololisukkinaatti 200 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan voimakkaamman vaikutuksen rasituksen aiheuttaman ja Holter-seuraaman sykkeen hidastumiseen 24 tunnin aikana verrattuna välittömästi vapautuvan metoprololin 50 mg 3 kertaa annokseen.

Muissa tutkimuksissa metoprololisukkinaattihoito paransi vasemman kammion ejektiofraktiota. Metoprololisukkinaatin osoitettiin myös viivästyttävän vasemman kammion loppusystolisen ja loppudiastolisen tilavuuden kasvua 6 kuukauden hoidon jälkeen.

Vaikka beeta-adrenergisten reseptoreiden salpaus on käyttökelpoinen angina pectoriksen, kohonneen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa, on tilanteita, joissa sympaattinen stimulaatio on elintärkeää. Potilailla, joiden sydän on vakavasti vaurioitunut, riittävä kammiotoiminta voi riippua sympaattisesta halusta. AV-salpauksen yhteydessä beetasalpaus voi estää sympaattisen aktiivisuuden välttämättömän helpottavan vaikutuksen johtumiseen. Beeta2-adrenerginen salpaus johtaa passiiviseen keuhkoputkien supistumiseen häiritsemällä endogeenisen adrenergisen bronkodilataattorin toimintaa potilailla, jotka ovat alttiita bronkospasmille, ja se voi myös häiritä eksogeenisten keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden käyttöä tällaisilla potilailla.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kerran vuorokaudessa annetun TOPROL-XL:n huippupitoisuudet plasmassa ovat keskimäärin yhdestä neljäsosasta puoleen plasman huippupitoisuuksista, jotka saavutetaan vastaavalla tavanomaisen metoprololin annoksella kerran vuorokaudessa tai jaettuina annoksina. Vakaassa tilassa metoprololin keskimääräinen hyötyosuus TOPROL-XL:n annon jälkeen annosalueella 50-400 mg kerran vuorokaudessa oli 77 % verrattuna vastaaviin tavanomaisen metoprololin kerta- tai jaettuihin annoksiin.

Metoprololin biologinen hyötyosuus kasvaa annoksesta riippuvaisesti, vaikkakaan ei suoraan verrannollisesti, eikä ruoka vaikuta siihen merkittävästi TOPROL-XL:n annon jälkeen.

Tavanomaisten metoprololitablettien oraalisen annon jälkeen plasman huippupitoisuudet ovat kuitenkin noin 50 % laskimonsisäisen annon jälkeen, mikä viittaa noin 50 %:n ensikierron metaboliaan.

Jakelu

Metoprololi läpäisee veri-aivoesteen, ja sitä on raportoitu CSF:ssä pitoisuutena, joka on 78 % samanaikaisesta plasmapitoisuudesta. Vain pieni osa lääkkeestä (noin 12 %) sitoutuu ihmisen seerumin albumiiniin.

Aineenvaihdunta

Metoprololi on R- ja S-enantiomeerien raseeminen seos, ja se metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n välityksellä. Suun kautta annettuna se osoittaa stereoselektiivistä aineenvaihduntaa, joka riippuu hapettumisfenotyypistä.

Eliminointi

Eliminaatio tapahtuu pääasiassa biotransformaation kautta maksassa, ja puoliintumisaika plasmassa on noin 3-7 tuntia. Alle 5 % oraalisesta metoprololiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan; loppuosa erittyy munuaisten kautta metaboliitteina, joilla ei näytä olevan beetasalpaavaa vaikutusta.

Suonensisäisen metoprololin annon jälkeen muuttumattomana lääkkeestä erittyy virtsaan noin 10 %.

Tietyt populaatiot

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Metoprololin systeeminen saatavuus ja puoliintumisaika munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eivät poikkea kliinisesti merkitsevässä määrin normaaleista koehenkilöistä.

Pediatriset potilaat

TOPROL-XL:n farmakokineettistä profiilia tutkittiin 120 hypertensiivisellä lapsipotilaalla (6-17-vuotiaat), jotka saivat 12,5-200 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa. Metoprololin farmakokinetiikka oli samanlainen kuin aiemmin aikuisilla kuvatut. Metoprololin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 6-vuotiailla potilailla.

Paino, ikä ja rotu

Metoprololin näennäinen oraalinen puhdistuma (CL/F) lisääntyi lineaarisesti painon mukana. Iällä, sukupuolella ja rodulla ei ollut merkittävää vaikutusta metoprololin farmakokinetiikkaan.

Huumeiden vuorovaikutukset

CYP2D6

Metoprololi metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n välityksellä. Terveillä koehenkilöillä, joilla oli voimakas CYP2D6-metaboliafenotyyppi, kinidiinin, voimakkaan CYP2D6-estäjän, 100 mg ja välittömästi vapautuvan metoprololin 200 mg samanaikainen antaminen kolminkertaisti S-metoprololin pitoisuuden ja kaksinkertaisti metoprololin eliminaation puoliintumisajan. Neljällä sydän- ja verisuonisairautta sairastavalla potilaalla propafenonin 150 mg tid ja välittömästi vapautuvan metoprololin antaminen 50 mg tid johti metoprololin vakaan tilan pitoisuuteen, joka oli 2–5-kertainen verrattuna pelkkään metoprololiin. Laajat metaboloijat, jotka käyttävät samanaikaisesti CYP2D6:ta inhiboivia lääkkeitä, ovat kohonneet (useankertaisesti) metoprololipitoisuudet veressä, mikä heikentää metoprololin kardioselektiivisyyttä [ks. HUUMEIDEN VUOROVAIKUTUKSET ].

Farmakogenomiikka

CYP2D6 puuttuu noin 8 %:lta valkoihoisista (huonoista metaboloijista) ja noin 2 %:lta useimmista muista väestöryhmistä. Useat lääkkeet voivat estää CYP2D6:ta. CYP2D6:n heikot metaboloijat lisäävät (useinkertaisesti) metoprololipitoisuuksia veressä, mikä heikentää metoprololin kardioselektiivisyyttä.

Kliiniset tutkimukset

Hypertensio

Kaksoissokkotutkimuksessa 1092 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti, satunnaistettiin saamaan kerran vuorokaudessa TOPROLXL:a (25, 100 tai 400 mg), PLENDIL®-valmistetta (pitkittyvästi vapauttavat felodipiinitabletit), yhdistelmää tai lumelääkettä. Yhdeksän viikon kuluttua TOPROL-XL yksinään alensi istuvan verenpainetta 6-8/4-7 mmHg (plasebokorjattu muutos lähtötasosta) 24 tuntia annoksen jälkeen. TOPROL-XL:n ja PLENDILIN yhdistelmällä on suurempi vaikutus verenpaineeseen.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metoprololin välittömästi vapautuva annosmuoto oli tehokas verenpainetta alentava lääke, kun sitä käytettiin yksinään tai yhdessä tiatsidityyppisten diureettien kanssa 100–450 mg:n vuorokausiannoksina. TOPROL-XL, annoksina 100-400 mg kerran vuorokaudessa, tuottaa samanlaisen β1-salpauksen kuin tavanomaiset metoprololitabletit, jotka annetaan kahdesta neljään kertaa päivässä. Lisäksi TOPROL-XL annoksena 50 mg kerran vuorokaudessa alensi verenpainetta 24 tuntia annostuksen jälkeen lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Kontrolloiduissa, vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa välittömästi vapautuva metoprololi näytti olevan verrattavissa verenpainetta alentavana aineena propranololiin, metyylidopaan ja tiatsidityyppisiin diureetteihin, ja se vaikutti sekä selässä että seisovassa verenpaineeseen. Koska annetulla annoksella saavutetaan vaihtelevia plasmapitoisuuksia ja koska verenpainetta alentavalla vaikutuksella ei ole johdonmukaista suhdetta lääkkeen plasmapitoisuuteen, oikean annoksen valinta vaatii yksilöllistä titrausta.

Angina pectoris

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa välittömästi vapautuvan metoprololin formulaation on osoitettu olevan tehokas antianginaalinen aine, joka vähentää anginakohtausten määrää ja lisää rasituksen sietokykyä. Näissä tutkimuksissa käytetty annos vaihteli 100-400 mg päivässä. TOPROL-XL:llä annoksina 100-400 mg kerran vuorokaudessa on osoitettu olevan beetasalpaaja, joka on samanlainen kuin tavanomaiset metoprololitabletit, jotka annetaan kahdesta neljään kertaa päivässä.

Sydämen vajaatoiminta

MERIT-HF oli satunnaistettu kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu TOPROL-XL-tutkimus, jossa 3991 potilasta, joiden ejektiofraktio oli ≤0,40 ja NYHA-luokan II-IV sydämen vajaatoiminta, joka johtui iskemiasta, verenpaineesta tai kardiomyopatiasta, satunnaistettiin suhteessa 1:1 TOPROL-hoitoon. XL 100 mg tai lumelääke. Protokollasta suljettiin pois potilaat, joilla oli vasta-aihe beetasalpaajien käytölle, potilaat, joille oli odotettavissa sydänleikkaus, sekä potilaat, jotka olivat 28 päivän sisällä sydäninfarktista tai epästabiilista anginasta. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat (1) kaikista syistä johtuva kuolleisuus plus kaikista syistä johtuva sairaalahoito (aika ensimmäiseen tapahtumaan) ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus. Potilaat vakiintuivat optimaalisella samanaikaisella sydämen vajaatoiminnan hoidolla, mukaan lukien diureetit, ACE:n estäjät, sydämen glykosidit ja nitraatit. Satunnaistamisen yhteydessä 41 % potilaista oli NYHA-luokka II; 55 % NYHA Class III; 65 %:lla potilaista oli iskeemisen sydänsairauden aiheuttama sydämen vajaatoiminta; 44 %:lla oli ollut verenpainetauti; 25 %:lla oli diabetes mellitus; 48 %:lla oli ollut sydäninfarkti. Tutkimukseen osallistuneista potilaista 90 % käytti diureetteja, 89 % ACE:n estäjiä, 64 % digitalista, 27 % lipidejä alentavia aineita, 37 % oraalista antikoagulanttia ja keskimääräinen ejektiofraktio oli 0,28. . Keskimääräinen seuranta-aika oli yksi vuosi. Tutkimuksen lopussa TOPROL-XL:n keskimääräinen päiväannos oli 159 mg.

Kokeilu lopetettiin aikaisin, koska kaikista syistä johtuva kuolleisuus väheni tilastollisesti merkitsevästi (34 %, nimellinen p = 0,00009). Kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden ja kaiken aiheuttaman sairaalahoidon riski pieneni 19 % (p= 0,00012). Tutkimus osoitti myös parannuksia sydämen vajaatoimintaan liittyvissä kuolleissa ja sydämen vajaatoimintaan liittyvissä sairaalahoidoissa ja NYHA-toiminnassa.

Alla oleva taulukko näyttää tärkeimmät tulokset koko tutkimuspopulaatiosta. Alla oleva kuva havainnollistaa päätuloksia useista alaryhmien vertailuista, mukaan lukien Yhdysvaltojen ja Yhdysvaltojen ulkopuoliset populaatiot (joista jälkimmäistä ei määritetty etukäteen). Yhdistetyt päätetapahtumat, jotka olivat kaikista syistä johtuva kuolleisuus ja kaikista syistä johtuva sairaalahoito ja kuolleisuus sekä sydämen vajaatoimintaan johtanut sairaalahoito, osoittivat johdonmukaisia vaikutuksia koko tutkimuspopulaatiossa ja alaryhmissä, mukaan lukien naiset ja Yhdysvaltojen väestö. Kuitenkin Yhdysvaltojen alaryhmässä (n=1071) ja naisissa (n=898) kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuoniperäinen kuolleisuus vaikuttivat vähemmän. Nais- ja yhdysvaltalaispotilaita analysoitiin, koska he kumpikin edustivat noin 25 % koko väestöstä. Alaryhmäanalyysejä voi kuitenkin olla vaikea tulkita, eikä tiedetä, edustavatko ne todellisia eroja vai sattumanvaraisia vaikutuksia.

Kliiniset päätepisteet MERIT-HF-tutkimuksessa

POTILASTIEDOT

Neuvo potilaita ottamaan TOPROL-XL:ää säännöllisesti ja jatkuvasti ohjeiden mukaan, mieluiten aterioiden yhteydessä tai välittömästi sen jälkeen. Jos annos jää väliin, potilaan tulee ottaa vain seuraava aikataulun mukainen annos (kaksinkertaistamatta sitä). Potilaat eivät saa keskeyttää tai lopettaa TOPROL-XL-hoitoa neuvottelematta lääkärin kanssa.

Neuvo potilaita (1) välttämään autojen ja koneiden käyttöä tai muita valppautta vaativia tehtäviä, kunnes potilaan vaste TOPROL-XL-hoitoon on määritetty; ottaa yhteyttä lääkäriin, jos ilmenee hengitysvaikeuksia; (3) ilmoittaa lääkärille tai hammaslääkärille ennen minkäänlaista leikkausta, että hän käyttää TOPROL-XL:ää.

Sydämen vajaatoimintapotilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä on merkkejä tai oireita sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta, kuten painonnousu tai lisääntyvä hengenahdistus.