Uniphyl 400mg Theophylline Käyttö, sivuvaikutukset ja annostus. Hinta verkkoapteekissa. Geneeriset lääkkeet ilman reseptiä.
Mikä Uniphyl 400mg on ja miten sitä käytetään?
Uniphyl on reseptilääke, jota käytetään astman, keuhkoputkentulehduksen, emfyseeman ja muiden hengitysvaikeuksien (akuutin bronkospasmin) oireiden hoitoon. Uniphyl 400mg voidaan käyttää yksinään tai muiden lääkkeiden kanssa.
Uniphyl kuuluu lääkeluokkaan, jota kutsutaan ksantiinijohdannaisiksi; Fosfodiesteraasientsyymin estäjät, ei-selektiiviset.
Ei tiedetä, onko Uniphyl 400mg turvallinen ja tehokas alle 1,5 kuukauden ikäisille lapsille.
Mitkä ovat Uniphylin mahdolliset sivuvaikutukset?
Uniphyl voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien:
- nokkosihottuma,
- vaikeuksia hengittää,
- kasvojen, huulten, kielen tai kurkun turvotus,
- vaikea tai jatkuva oksentelu,
- jatkuva päänsärky,
- nukahtamisvaikeuksia,
- nopeat sydämenlyönnit,
- kohtaus,
- kuume,
- jalkakrampit,
- ummetus,
- epäsäännölliset sydämenlyönnit,
- lepattaa rinnassasi,
- lisääntynyt jano tai virtsaaminen,
- tunnottomuus tai pistely,
- lihas heikkous,
- veltto tunne,
- lisääntynyt jano,
- lisääntynyt virtsaaminen,
- suun kuivuminen ja
- hedelmäinen hengityksen tuoksu
Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon, jos sinulla on jokin yllä mainituista oireista.
Uniphylin yleisimmät sivuvaikutukset ovat:
- pahoinvointi,
- oksentelua,
- ripuli,
- päänsärky,
- unihäiriöt (unettomuus),
- vapina,
- hikoilu,
- levottomuus ja
- ärtyneisyys
Kerro lääkärille, jos sinulla on haittavaikutuksia, jotka häiritsevät sinua tai jotka eivät häviä.
Nämä eivät ole kaikkia Uniphylin mahdollisia sivuvaikutuksia. Lisätietoja saat lääkäriltäsi tai apteekista.
Soita lääkärillesi saadaksesi lääketieteellisiä neuvoja sivuvaikutuksista. Voit ilmoittaa sivuvaikutuksista FDA:lle numerossa 1-800-FDA-1088.
KUVAUS
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® (teofylliini, vedetön) Tabletit kontrolloidusti vapauttavassa järjestelmässä mahdollistavat 24 tunnin annosteluvälin sopiville potilaille.
Teofylliini on rakenteellisesti luokiteltu metyyliksantiiniksi. Se esiintyy valkoisena, hajuttomana, kiteisenä jauheena, jolla on katkera maku.
Vedettömän teofylliinin kemiallinen nimi on 1H-puriini-2,6-dioni, 3,7-dihydro-1,3-dimetyyli-, ja sitä edustaa seuraava rakennekaava:
Vedettömän teofylliinin molekyylikaava on C7H8N4O2, jonka molekyylipaino on 180,17.
Jokainen suun kautta annettava kontrolloidusti vapautuva tabletti sisältää 400 tai 600 mg vedetöntä teofylliiniä.
Inaktiiviset ainesosat: setostearyylialkoholi, hydroksietyyliselluloosa, magnesiumstearaatti, povidoni ja talkki.
INDIKAATIOT
Teofylliini on tarkoitettu kroonisen astman ja muiden kroonisten keuhkosairauksien, esim. emfyseeman ja kroonisen keuhkoputkentulehduksen, oireiden ja palautuvan ilmavirtauksen tukkeuman hoitoon.
ANNOSTELU JA HALLINNOINTI
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® 400 tai 600 mg Tabletit voidaan ottaa kerran päivässä aamulla tai illalla. On suositeltavaa, että Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) otetaan aterioiden yhteydessä. Potilaita tulee neuvoa, että jos he päättävät ottaa Uniphylin (vedetön teofylliinitabletti) ruuan kanssa, se tulee ottaa johdonmukaisesti ruoan kanssa ja jos he ottavat sen paaston aikana, se tulee ottaa rutiininomaisesti paastona. On tärkeää, että tuote annostellaan aina annosteltuna johdonmukaisesti ruoan kanssa tai ilman.
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® -tabletteja ei saa pureskella tai murskata, koska se voi johtaa teofylliinin nopeaan vapautumiseen, mikä voi aiheuttaa myrkyllisyyttä. Jakouurteinen tabletti voi olla halkaistu. Harvoin potilaat, jotka saavat Uniphyl-tabletteja (vedetön teofylliinitabletti) 400 tai 600 mg tabletteja, voivat kulkeutua koskemattomana matriisitabletin ulosteeseen tai kolostomiaan. Nämä matriisitabletit sisältävät yleensä vain vähän tai ei ollenkaan teofylliinijäännöstä.
Stabiloituneet 12-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, jotka käyttävät välittömästi vapautuvaa tai kontrolloidusti vapautuvaa teofylliinivalmistetta, voidaan siirtää kerran vuorokaudessa annettavaan 400 mg tai 600 mg Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) -tabletteja mg:n annoksella. mg:n perusteella.
On huomioitava, että teofylliinin huippu- ja alin tasot, jotka tuotetaan kerran päivässä annettaessa, voivat poiketa edellisen tuotteen ja/tai hoito-ohjelman tuottamista tasoista.
Yleisiä huomioita
Seerumin teofylliinin vakaan tilan huippupitoisuus riippuu annoksesta, annosteluvälistä sekä teofylliinin imeytymis- ja puhdistumanopeudesta yksittäisessä potilaassa. Teofylliinin puhdistumanopeudessa esiintyvien merkittävien yksilöllisten erojen vuoksi seerumin teofylliinin huippupitoisuuden saavuttamiseen 10-20 mikrog/ml tarvittava annos vaihtelee nelinkertaisesti muutoin samankaltaisten potilaiden kesken ilman teofylliinin puhdistumaa muuttavan tekijöitä (esim. 400-1600 mg/vrk alle 60-vuotiaille aikuisille ja 10-36 mg/kg/vrk 1-9-vuotiaille lapsille). Tietylle väestölle ei ole olemassa yhtä teofylliiniannosta, joka tarjoaisi sekä turvalliset että tehokkaat seerumipitoisuudet kaikille potilaille. Terapeuttisen seerumin teofylliinipitoisuuden saavuttamiseen tarvittavan teofylliiniannoksen antaminen tietyssä populaatiossa voi johtaa joko subterapeuttisiin tai mahdollisesti toksisiin seerumin teofylliinipitoisuuksiin yksittäisillä potilailla. Esimerkiksi annoksella 900 mg/d Teofylliiniannos on yksilöitävä seerumin teofylliinin huippupitoisuuden mittausten perusteella, jotta saavutetaan annos, joka tarjoaa suurimman mahdollisen hyödyn minimaalisella haittavaikutusten riskillä.
Ohimeneviä kofeiinin kaltaisia haittavaikutuksia ja liiallisia seerumipitoisuuksia hitailla metaboloijilla voidaan välttää useimmilla potilailla aloittamalla riittävän pienellä annoksella ja suurentamalla annosta hitaasti pienin askelin, jos sen katsotaan olevan kliinisesti aiheellista (katso ). Annosta tulee suurentaa vain, jos edellinen annos on hyvin siedetty, ja vähintään 3 päivän välein, jotta seerumin teofylliinipitoisuudet saavuttavat uuden vakaan tilan. Annoksen säätämistä ohjaa seerumin teofylliinipitoisuuden mittaus (ks VAROTOIMENPITEET , Laboratoriotestit ja ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ). Terveydenhuollon tarjoajien tulee neuvoa potilaita ja hoitajia keskeyttämään kaikki annokset, jotka aiheuttavat haittavaikutuksia, keskeyttämään lääkityksen, kunnes nämä oireet ovat hävinneet, ja jatkamaan sitten hoitoa pienemmällä, aiemmin siedetyllä annoksella (ks. VAROITUKSET ).
Jos potilaan oireet ovat hyvin hallinnassa, ei ilmene haitallisia vaikutuksia eikä välitekijöitä, jotka voisivat muuttaa annostusvaatimuksia (ks. VAROITUKSET ja VAROTOIMENPITEET ), seerumin teofylliinipitoisuuksia on tarkkailtava 6 kuukauden välein nopeasti kasvavilla lapsilla ja vuoden välein kaikilla muilla. Akuutisti sairailla potilailla seerumin teofylliinipitoisuuksia tulee seurata säännöllisin väliajoin, esim. 24 tunnin välein.
Teofylliini jakautuu huonosti kehon rasvaan, joten mg/kg annos tulee laskea ihanteellisen ruumiinpainon perusteella.
Taulukko V sisältää teofylliinin annostitrauskaavion, jota suositellaan potilaille eri ikäryhmissä ja kliinisissä olosuhteissa.
Taulukko VI sisältää suosituksia teofylliiniannoksen säätämiseksi seerumin teofylliinipitoisuuksien perusteella. Näitä yleisiä annossuosituksia sovellettaessa yksittäisiin potilaisiin on otettava huomioon kunkin potilaan ainutlaatuiset kliiniset ominaisuudet. Yleisesti ottaen näiden suositusten tulisi toimia ylärajana annostuksen säätämiselle, jotta voidaan vähentää mahdollisesti vakavien haittatapahtumien riskiä, jotka liittyvät seerumin teofylliinipitoisuuden odottamattomaan suureen nousuun.
B. Potilaat, joilla on heikentyneen puhdistuman riskitekijöitä, iäkkäät (> 60-vuotiaat) ja potilaat, joiden seerumin teofylliinipitoisuuksia ei ole mahdollista seurata:
12–15-vuotiailla lapsilla teofylliiniannos ei saa ylittää 16 mg/kg/vrk ja enintään 400 mg/vrk, jos teofylliinin puhdistuman alentumiseen liittyy riskitekijöitä (ks. VAROITUKSET ) tai jos seerumin teofylliinipitoisuuksia ei ole mahdollista seurata.
≥ 16-vuotiailla nuorilla ja aikuisilla, mukaan lukien vanhukset, teofylliiniannos ei saa ylittää 400 mg/vrk, jos teofylliinin puhdistuman alentumiseen liittyy riskitekijöitä (ks. VAROITUKSET ) tai jos seerumin teofylliinipitoisuuksia ei ole mahdollista seurata.
*Potilaiden, joiden aineenvaihdunta on nopeampi ja jotka on kliinisesti tunnistettu keskimääräistä suuremmilla annostarpeilla, tulisi saada pienempi annos useammin (12 tunnin välein), jotta estetään alhaisista vähimmäispitoisuuksista johtuvia läpimurtooireita ennen seuraavaa annosta.
TAULUKKO VI. Annoksen säätäminen seerumin teofylliinipitoisuuden ohjaamana.
MITEN TOIMITETAAN
Uniphyl® (teofylliini, vedetön) kontrolloidusti vapautuvat tabletit 400 mg toimitetaan valkoisissa, läpinäkymättävissä muovisissa lapsiturvallisissa pulloissa, joissa on 100 tablettia ( NDC 67781-251-01) tai 500 tablettia ( NDC 67781-251-05). Jokaisen pyöreän, valkoisen 400 mg:n tabletin jakouurteisella puolella on symboli PF ja toisella puolella U400.
Uniphyl® (teofylliini, vedetön) kontrolloidusti vapautuvat tabletit 600 mg toimitetaan valkoisissa, läpinäkymättävissä muovisissa lapsiturvallisissa pulloissa, joissa on 100 tablettia ( NDC 67781-252-01). Jokaisen suorakaiteen muotoisen, koveran, valkoisen 600 mg:n tabletin jakouurteisella puolella on symboli PF ja toisella puolella U 600.
Säilytä 25°C (77°F); retket sallitaan välillä 15°-30°C (59°-86°F).
Annostele tiiviiseen, valonkestävään astiaan.
Purdue Pharmaceutical Products LP, Dist. kirjoittaja: Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17. maaliskuuta 2004.
SIVUVAIKUTUKSET
Teofylliiniin liittyvät haittavaikutukset ovat yleensä lieviä, kun seerumin teofylliinin huippupitoisuudet ovat YLIANNOSTUS ). Ohimeneviä kofeiinin kaltaisia haittavaikutuksia esiintyy noin 50 %:lla potilaista, kun teofylliinihoito aloitetaan suositeltuja aloitusannoksia suuremmilla annoksilla (esim. > 300 mg/vrk aikuisilla ja > 12 mg/kg/vrk yli 1-vuotiailla lapsilla ). Teofylliinihoidon aloituksen aikana kofeiinin kaltaiset haittavaikutukset voivat ohimenevästi muuttaa potilaan käyttäytymistä erityisesti kouluikäisillä lapsilla, mutta tämä vaste harvoin jatkuu. Teofylliinihoidon aloittaminen pienellä annoksella ja sen jälkeen hidas titraus ennalta määrättyyn ikään perustuvaan enimmäisannokseen vähentää merkittävästi näiden ohimenevien haittavaikutusten esiintymistiheyttä (ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ). Pienellä prosentilla potilaista (
Muita haittavaikutuksia, joita on raportoitu seerumin teofylliinipitoisuuksilla
TAULUKKO IV. Teofylliinitoksisuuden ilmenemismuotoja. *
HUUMEIDEN VUOROVAIKUTUKSET
Teofylliini on vuorovaikutuksessa monenlaisten lääkkeiden kanssa. Yhteisvaikutus voi olla farmakodynaamista, toisin sanoen muutoksia teofylliinin tai muun lääkkeen terapeuttisessa vasteessa tai haittavaikutuksia ilman muutosta seerumin teofylliinipitoisuudessa. Useimmiten interaktio on kuitenkin farmakokineettistä, eli teofylliinin puhdistuman nopeutta muuttaa toinen lääke, mikä johtaa seerumin teofylliinipitoisuuksien nousuun tai laskuun. Teofylliini muuttaa vain harvoin muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaa. Taulukossa II luetellut lääkkeet voivat aiheuttaa kliinisesti merkittäviä farmakodynaamisia tai farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia teofylliinin kanssa. Taulukon II sarakkeen "Vaikutus" tiedoissa oletetaan, että vuorovaikutuksessa oleva lääke lisätään teofylliinin vakaaseen tilaan. Jos teofylliinihoito aloitetaan potilaalla, joka jo käyttää teofylliinin puhdistumaa estävää lääkettä (esim. simetidiiniä, erytromysiiniä), terapeuttisen seerumin teofylliinipitoisuuden saavuttamiseen tarvittava teofylliiniannos on pienempi. Kääntäen, jos teofylliinihoito aloitetaan potilaalla, joka jo käyttää teofylliinin puhdistumaa lisäävää lääkettä (esim. rifampiinia), terapeuttisen seerumin teofylliinipitoisuuden saavuttamiseen tarvittava teofylliiniannos on suurempi. Teofylliinin puhdistumaa lisäävän samanaikaisen lääkkeen käytön lopettaminen johtaa teofylliinin kertymiseen mahdollisesti toksisille tasoille, ellei teofylliiniannosta vähennetä asianmukaisesti. Teofylliinin puhdistumaa estävän samanaikaisen lääkkeen käytön lopettaminen johtaa seerumin teofylliinipitoisuuksien laskuun, ellei teofylliiniannosta nosteta asianmukaisesti. Taulukossa III lueteltujen lääkkeiden on joko dokumentoitu olevan yhteisvaikutuksia teofylliinin kanssa tai ne eivät tuota kliinisesti merkitsevää yhteisvaikutusta (eli
Lääkeluettelot taulukoissa II ja III ovat ajan tasalla 9. helmikuuta 1995. Teofylliinille raportoidaan jatkuvasti uusia yhteisvaikutuksia, erityisesti uusien kemiallisten kokonaisuuksien kanssa. Terveydenhuollon ammattilaisen ei pitäisi olettaa, että lääke ei vaikuta teofylliiniin, jos sitä ei ole lueteltu taulukossa II. Ennen uuden lääkkeen lisäämistä teofylliiniä saavalle potilaalle, uuden lääkkeen pakkausselosteesta ja/tai lääketieteellisestä kirjallisuudesta tulee tutustua sen määrittämiseksi, onko uuden lääkkeen ja teofylliinin välillä raportoitu yhteisvaikutuksia.
TAULUKKO II. Kliinisesti merkittävät lääkeinteraktiot teofylliinin kanssa.*
TAULUKKO III. Lääkkeet, joiden ei ole dokumentoitu olevan vuorovaikutuksessa teofylliinin kanssa, tai lääkkeet, jotka eivät tuota kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta teofylliinin kanssa. *
Lääkkeiden ja ruoan vuorovaikutukset
Uniphyl®-tablettien (teofylliini, vedetön) biologista hyötyosuutta on tutkittu ruoan kanssa annettaessa. Kolmessa kerta-annostutkimuksessa koehenkilöitä, jotka saivat Uniphyl-tabletteja (vedetön teofylliinitabletti) 400 mg tai 600 mg tabletteja standardoidun runsasrasvaisen aterian kanssa, verrattiin paasto-olosuhteisiin. Ruokailuolosuhteissa plasman huippupitoisuus ja hyötyosuus lisääntyivät; Imeytymisnopeuden ja -asteen nopeaa nousua ei kuitenkaan ollut havaittavissa (ks Farmakokinetiikka, Imeytyminen ). Imeytymisen lisääntynyt huippu ja laajuus ruokailun yhteydessä viittaa siihen, että annos tulisi ihanteellisesti antaa johdonmukaisesti joko ruoan kanssa tai ilman.
Muiden lääkkeiden vaikutus teofylliinin seerumin pitoisuusmittauksiin
Useimmat kliinisessä käytössä olevat seerumin teofylliinimääritykset ovat teofylliinille spesifisiä immunomäärityksiä. Muita ksantiineja, kuten kofeiinia, dyfylliiniä ja pentoksifylliiniä, ei havaita näillä määrityksillä. Jotkut lääkkeet (esim. kefatsoliini, kefalotiini) voivat kuitenkin häiritä tiettyjä HPLC-tekniikoita. Kofeiinin ja ksantiinin metaboliitit vastasyntyneillä tai potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, voivat aiheuttaa joidenkin kuivareagenssitoimistomenetelmien lukeman olevan korkeampi kuin seerumin todellinen teofylliinipitoisuus.
VAROITUKSET
Samanaikainen sairaus
Teofylliiniä tulee käyttää äärimmäisen varoen potilailla, joilla on seuraavat kliiniset sairaudet, koska samanaikaisen tilan pahenemisriski on lisääntynyt:
Aktiivinen peptinen haavauma Kohtaushäiriöt Sydämen rytmihäiriöt (ei mukaan lukien bradyarytmiat)
Olosuhteet, jotka vähentävät teofylliinin puhdistumaa
Teofylliinin vähentyneelle puhdistumalle on useita helposti tunnistettavia syitä. Jos päivittäistä kokonaisannosta ei vähennetä asianmukaisesti näiden riskitekijöiden vuoksi, teofylliinitoksisuus voi olla vakava ja mahdollisesti kuolemaan johtava. Teofylliinin käytön edut ja riskit ja tarve valvoa seerumin teofylliinipitoisuuksia tehokkaammin potilailla, joilla on seuraavat riskitekijät, on harkittava huolellisesti:
Ikä
Vastasyntyneet (aika- ja keskoset) Lapset 60 vuotta)
Samanaikaiset sairaudet
Akuutti keuhkoödeema Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Cor-pulmonale Fever; ≥ 102° 24 tuntia tai kauemmin; tai pienemmät lämpötilan nousut pitkiä aikoja Kilpirauhasen vajaatoiminta Maksasairaus; kirroosi, akuutti hepatiitti Munuaisten vajaatoiminta alle 3 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla Sepsis, johon liittyy monielinten vajaatoiminta Shokki
Tupakoinnin lopettaminen
Huumeiden vuorovaikutukset
Teofylliinimetaboliaa estävän lääkkeen lisääminen (esim. simetidiini, erytromysiini, takriini) tai samanaikaisesti annetun teofylliiniaineenvaihduntaa tehostavan lääkkeen (esim. karbamatsepiini, rifampiini) lopettaminen. (Katso VAROTOIMENPITEET: LÄÄKKEIDEN VUOROVAIKUTUKSET , ).
Kun teofylliinimyrkyllisyyden merkkejä tai oireita on
Aina kun teofylliiniä saavalle potilaalle kehittyy pahoinvointia tai oksentelua, erityisesti toistuvaa oksentelua, tai muita teofylliinitoksisuuteen liittyviä merkkejä tai oireita (vaikka muuta syytä voitaisiin epäillä), teofylliinin lisäannoksia ei pidä antaa ja seerumin teofylliinipitoisuus mitataan välittömästi. Potilaita tulee neuvoa olemaan jatkamatta mitään haittavaikutuksia aiheuttavia annoksia ja pidättäytymään seuraavien annosten ottamisesta, kunnes oireet ovat hävinneet, jolloin terveydenhuollon ammattilainen voi neuvoa potilasta jatkamaan lääkkeen käyttöä pienemmällä annoksella (ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI , Annosteluohjeet, taulukko VI ).
Annostus lisääntyy
Teofylliiniannosta ei pidä suurentaa kroonisen keuhkosairauden oireiden akuutin pahenemisen vuoksi, koska teofylliinistä on tässä tapauksessa vain vähän lisähyötyä inhaloitaville beeta2-selektiivisille agonisteille ja systeemisesti annettaville kortikosteroideille ja se lisää haittavaikutusten riskiä. Seerumin teofylliinin vakaan tilan huippupitoisuus tulee mitata ennen annoksen suurentamista vasteena jatkuviin kroonisiin oireisiin, jotta voidaan varmistaa, onko annoksen lisääminen turvallista. Ennen teofylliiniannoksen suurentamista alhaisen seerumipitoisuuden perusteella terveydenhuollon ammattilaisen tulee harkita, onko verinäyte otettu annokseen nähden sopivaan aikaan ja onko potilas noudattanut määrättyä hoito-ohjelmaa (ks. VAROTOIMENPITEET , Laboratoriotestit ).
Koska teofylliinin puhdistumanopeus voi olla annoksesta riippuvainen (eli vakaan tilan seerumin pitoisuudet voivat nousta suhteettomasti annoksen suurentamiseen), annoksen suurentamisen, joka perustuu subterapeuttiseen seerumipitoisuuden mittaukseen, tulee olla varovaista. Yleensä annoksen nostamisen rajoittaminen noin 25 prosenttiin edellisestä päivittäisestä kokonaisannoksesta vähentää tahattoman liiallisen seerumin teofylliinipitoisuuden nousun riskiä (ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI , ).
VAROTOIMENPITEET
Kenraali
Ennen teofylliinihoidon aloittamista, ennen teofylliiniannoksen nostamista ja seurannan aikana on harkittava huolellisesti erilaisia vuorovaikutteisia lääkkeitä ja fysiologisia olosuhteita, jotka voivat muuttaa teofylliinin puhdistumaa ja vaatia annoksen muuttamista (ks. VAROITUKSET ). Hoidon aloittamiseen valitun teofylliiniannoksen tulee olla pieni, ja jos se on siedetty, sitä nostetaan hitaasti viikon aikana tai pidemmän ajanjakson aikana. Lopullista annosta ohjataan seerumin teofylliinipitoisuuden ja potilaan kliinisen vasteen seuraamisen perusteella (ks. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI , ).
Seerumin teofylliinipitoisuuksien seuranta
Seerumin teofylliinikonsentraatiomittaukset ovat helposti saatavilla, ja niitä tulisi käyttää määrittämään, onko annos sopiva. Erityisesti seerumin teofylliinipitoisuus tulisi mitata seuraavasti:
Annoksen suurentamisen ohjaamiseksi verinäyte tulee ottaa seerumin teofylliinin oletetun huippupitoisuuden ajankohtana; 12 tuntia ilta-annoksen jälkeen tai 9 tuntia aamuannoksen jälkeen vakaassa tilassa. Useimmilla potilailla vakaa tila saavutetaan 3 päivän annostelun jälkeen, kun yhtään annosta ei ole unohtunut, lisäannoksia ei ole lisätty eikä mitään annoksia ole otettu epätasaisin väliajoin. Pienin pitoisuus (eli annosteluvälin lopussa) ei anna hyödyllistä lisätietoa ja voi johtaa epäasianmukaiseen annoksen suurentamiseen, koska seerumin teofylliinin huippupitoisuus voi olla kaksi tai useampia kertoja suurempi kuin alimmainen pitoisuus välittömästi vapautuvalla formulaatiolla. . Jos seeruminäyte otetaan yli 12 tuntia iltaannoksen jälkeen tai yli 9 tuntia aamuannoksen jälkeen, tuloksia on tulkittava varoen, koska pitoisuus ei välttämättä heijasta huippupitoisuutta. Sitä vastoin, jos teofylliinimyrkyllisyydestä ilmenee merkkejä tai oireita, seeruminäyte on otettava mahdollisimman pian, analysoitava välittömästi ja tulos raportoitava terveydenhuollon ammattilaiselle viipymättä. Potilailla, joilla epäillään vähentynyttä seerumin proteiineihin sitoutumista (esim. kirroosi, naiset raskauden kolmannen kolmanneksen aikana), sitoutumattoman teofylliinin pitoisuus on mitattava ja annosta säädettävä siten, että sitoutumaton pitoisuus on 6-12 mcg/ml. Teofylliinin syljen pitoisuuksia ei voida käyttää luotettavasti annostuksen säätämiseen ilman erityisiä tekniikoita.
Vaikutukset laboratoriokokeisiin
Farmakologisten vaikutustensa seurauksena teofylliini nostaa maltillisesti plasman glukoosia (keskiarvosta 88 mg%:sta 98 mg %) seerumin pitoisuuksina (keskiarvosta 4 mg/dl) ja virtsahappoa. 6 mg/dl), vapaat rasvahapot (keskiarvosta 451 μEq/l - 800 μEq/l, kokonaiskolesteroli (keskiarvosta 140 vs 160 mg/dl), HDL (keskiarvosta 36 - 50 mg /dl), HDL/LDL-suhde (keskiarvo 0,5 - 0,7) ja vapaan kortisolin erittyminen virtsaan (keskiarvo 44 - 63 mcg/24 h) Teofylliini seerumipitoisuuksina välillä 10-20 mcg/ml voi myös väliaikaisesti alentaa seerumin trijodityroniinipitoisuuksia (144 ennen, 131 viikon kuluttua ja 142 ng/dl 4 viikon teofylliinin käytön jälkeen.) Näiden muutosten kliinistä merkitystä tulee punnita teofylliinin mahdolliseen terapeuttiseen hyötyyn yksittäisillä potilailla.
Karsinogeneesi, mutageneesi ja hedelmällisyyden heikkeneminen
Pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia on tehty hiirillä (oraaliset annokset 30-150 mg/kg) ja rotilla (oraaliset annokset 5-75 mg/kg). Tuloksia odotetaan.
Teofylliiniä on tutkittu Amesin salmonellassa, in vivo ja in vitro sytogenetiikkassa, mikrotumassa ja kiinanhamsterin munasarjatestissä, eikä sen ole osoitettu olevan genotoksinen.
14 viikkoa kestäneessä jatkuvassa lisääntymistutkimuksessa teofylliini, jota annettiin pariutuville B6C3F1-hiirten pareille suun kautta annetuilla annoksilla 120, 270 ja 500 mg/kg (noin 1,0-3,0 kertaa ihmisen annos mg/m²:n perusteella), heikensi hedelmällisyyttä, mikä todistettiin. elävien pentujen lukumäärä pentueessa vähenee, keskimääräinen pentueiden lukumäärä hedelmällistä paria kohden pienenee ja tiineysaika kasvaa suurella annoksella sekä elävinä syntyneiden pentujen osuus keski- ja suurella annoksella. 13 viikkoa kestäneissä toksisuustutkimuksissa teofylliiniä annettiin F344-rotille ja B6C3F1-hiirille oraalisilla annoksilla 40-300 mg/kg (noin 2,0 kertaa ihmisen annos mg/m²:n perusteella). Suurilla annoksilla havaittiin systeemistä toksisuutta, mukaan lukien kivesten painon laskua.
Raskaus
Teratogeeniset vaikutukset: Luokka C
Tutkimuksissa, joissa tiineille hiirille, rotille ja kaneille annosteltiin organogeneesin aikana, teofylliini aiheutti teratogeenisia vaikutuksia.
Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa yksittäinen vatsaontelonsisäinen annos 100 mg/kg tai sitä suurempi (suunnilleen sama kuin suurin suositeltu suun kautta otettava annos aikuisille mg/m²-pohjalta) organogeneesin aikana aiheutti suulakihalkeamia ja sormien poikkeavuuksia. Mikromeliaa, mikrognatiaa, lampijalkoja, ihonalaista hematoomaa, avointa silmäluomet ja alkiokuolleisuutta havaittiin annoksilla, jotka olivat noin 2 kertaa suuremmat kuin aikuisille suositeltu suurin suun kautta otettava annos mg/m²:n perusteella.
Tutkimuksessa rotilla, joille annosteltiin hedelmöittymisestä organogeneesiin asti, oraalinen annos 150 mg/kg/vrk (noin 2 kertaa aikuisille suositeltu enimmäisannos mg/m²:n perusteella) aiheutti digitaalisia poikkeavuuksia. Alkiokuolleisuutta havaittiin ihonalaisella annoksella 200 mg/kg/vrk (noin 4 kertaa suurin suositeltu suun kautta otettava annos aikuisille mg/m²:n perusteella). Tutkimuksessa, jossa tiineille kaneille annosteltiin koko organogeneesin ajan, suonensisäinen annos 60 mg/kg/vrk (noin 2 kertaa aikuisille suositeltu enimmäisannos mg/m²:n perusteella), joka aiheutti yhden hirven kuoleman ja kliinisen merkkejä toisissa, tuotti suulakihalkeamaa ja oli alkiokuolema. Annokset 15 mg/kg/vrk tai sitä suuremmat (pienempi kuin suurin suositeltu suun kautta otettava annos aikuisille mg/m²:n perusteella) lisäsivät luuston vaihteluiden ilmaantuvuutta.
Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana oleville naisille. Teofylliiniä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.
Imettävät äidit
Teofylliini erittyy äidinmaitoon ja voi aiheuttaa ärtyneisyyttä tai muita lievän toksisuuden merkkejä imetettävillä ihmisillä. Teofylliinin pitoisuus rintamaidossa on suunnilleen sama kuin äidin seerumin pitoisuus. Vauva, joka nauttii litran rintamaitoa, joka sisältää 10-20 mikrogrammaa/ml teofylliiniä päivässä, saa todennäköisesti 10-20 mg teofylliiniä päivässä. Vakavat haittavaikutukset lapsessa ovat epätodennäköisiä, ellei äidillä ole toksisia seerumin teofylliinipitoisuuksia.
Käyttö lapsille
Teofylliini on turvallinen ja tehokas hyväksyttyihin käyttöaiheisiin lapsipotilailla. Teofylliinin ylläpitoannos on valittava varoen lapsipotilaille, koska teofylliinin puhdistuman nopeus vaihtelee suuresti eri ikäryhmissä (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA , , VAROITUKSET , ja ANNOSTELU JA HALLINNOINTI , ).
Geriatrinen käyttö
Ikääntymiseen liittyvien farmakokineettisten ja farmakodynaamisten muutosten vuoksi iäkkäillä potilailla on huomattavasti suurempi riski saada teofylliinistä johtuva vakava toksisuus kuin nuoremmilla potilailla. Teofylliinin puhdistuma pienenee keskimäärin 30 % terveillä iäkkäillä aikuisilla (> 60-vuotiailla) verrattuna terveisiin nuoriin aikuisiin. Teofylliinin puhdistumaa voivat edelleen vähentää iäkkäillä ihmisillä yleiset samanaikaiset sairaudet, jotka edelleen heikentävät tämän lääkkeen puhdistumaa ja voivat lisätä seerumipitoisuuksia ja mahdollista toksisuutta. Näitä tiloja ovat munuaisten vajaatoiminta, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, maksasairaus ja tiettyjen lääkkeiden käytön yleistyminen (ks. VAROTOIMENPITEET : HUUMEIDEN VUOROVAIKUTUKSET ), joilla on mahdollisuus farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin yhteisvaikutuksiin. Proteiineihin sitoutuminen voi olla vähentynyt vanhuksilla, mikä johtaa suurempaan osuuteen seerumin teofylliinin kokonaispitoisuudesta farmakologisesti aktiivisessa sitoutumattomassa muodossa. Iäkkäät potilaat näyttävät myös olevan herkempiä teofylliinin toksisille vaikutuksille kroonisen yliannostuksen jälkeen kuin nuoremmat potilaat. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota iäkkäillä potilailla (ks VAROTOIMENPITEET , Seerumin teofylliinipitoisuuksien seuranta , ja ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ).
Teofylliinin enimmäisvuorokausiannos yli 60-vuotiaille potilaille ei saa tavallisesti ylittää 400 mg/vrk, ellei potilas ole edelleen oireellinen ja teofylliinin vakaan tilan huippupitoisuus seerumissa on ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ). Yli 400 mg/vrk teofylliiniannoksia tulee määrätä varoen iäkkäille potilaille.
YLIANNOSTUS
Kenraali
Teofylliinin yliannostuksen kroonisuus ja malli vaikuttavat merkittävästi toksisuuden kliinisiin ilmenemismuotoihin, hoitoon ja lopputulokseen. On olemassa kaksi yleistä esitystapaa: (1) akuutti yliannostus, eli yhden suuren liiallisen annoksen (> 10 mg/kg) nauttiminen itsemurhayrityksen tai yksittäisen lääkitysvirheen yhteydessä ja (2) krooninen yliannostus, eli toistuvien annosten nauttiminen, jotka ovat liiallisia potilaan teofylliinin poistumisnopeuteen nähden. Kroonisen teofylliinin yliannostuksen yleisimpiä syitä ovat potilaan tai hoitajan virhe annostuksessa, terveydenhuollon ammattilainen määrää liian suuren annoksen tai normaalin annoksen teofylliinin puhdistuman nopeutta hidastavien tekijöiden läsnä ollessa ja annoksen suurentaminen vastauksena pahenemiseen. mittaamatta ensin seerumin teofylliinipitoisuutta sen määrittämiseksi, onko annoksen lisääminen turvallista.
Teofylliinin yliannostuksen aiheuttama vakava toksisuus on suhteellisen harvinainen tapahtuma. Yhdessä terveydenhuoltoorganisaatiossa kroonisen teofylliinin yliannostuksen takia sairaalahoitoon joutui noin 1 tapaus 1000 henkilötyövuotta kohden. Eräässä toisessa tutkimuksessa seerumin teofylliinikonsentraation mittaamiseen mistä tahansa syystä otetut 6000 verinäytteestä päivystysosastolla hoidetuilta potilailta 7 % oli alueella 20-30 mcg/ml ja 3 % oli > 30 mcg/ml. Noin kahdella kolmasosalla potilaista, joiden seerumin teofylliinipitoisuudet olivat välillä 20-30 mcg/ml, oli yksi tai useampia toksisuuden ilmenemismuotoja, kun taas > 90 % potilaista, joiden seerumin teofylliinipitoisuudet olivat > 30 mcg/ml, olivat kliinisesti myrkyllisiä. Samoin muissa raporteissa teofylliinin aiheuttamaa vakavaa toksisuutta havaitaan pääasiassa seerumipitoisuuksilla > 30 mcg/ml.
Useat tutkimukset ovat kuvanneet teofylliinin yliannostuksen kliinisiä ilmenemismuotoja ja yrittäneet määrittää tekijät, jotka ennustavat hengenvaarallista toksisuutta. Yleensä akuutin yliannostuksen saaneet potilaat saavat vähemmän todennäköisemmin kouristuksia kuin potilaat, jotka ovat kokeneet kroonisen yliannostuksen, ellei teofylliinin huippupitoisuus seerumissa ole > 100 mikrog/ml. Kroonisen yliannostuksen jälkeen saattaa esiintyä yleistyneitä kohtauksia, hengenvaarallisia sydämen rytmihäiriöitä ja kuolemaa, kun seerumin teofylliinipitoisuus on > 30 mikrog/ml. Kroonisen yliannostuksen jälkeisen toksisuuden vakavuus korreloi vahvemmin potilaan iän kanssa kuin seerumin teofylliinin huippupitoisuus; > 60-vuotiailla potilailla on suurin riski saada vakava toksisuus ja kuolleisuus kroonisen yliannostuksen jälkeen. Aiempi tai samanaikainen sairaus voi myös lisätä merkittävästi potilaan herkkyyttä tietylle myrkylliselle ilmentymälle, esim. potilailla, joilla on neurologisia häiriöitä, on lisääntynyt kohtausten riski ja sydänsairautta sairastavilla potilailla on lisääntynyt sydämen rytmihäiriöiden riski tietyllä seerumin teofylliinipitoisuudella verrattuna. potilaille, joilla ei ole perussairautta.
Erilaisten raportoitujen teofylliinin yliannostuksen ilmentymien esiintymistiheys yliannostustavan mukaan on lueteltu taulukossa IV. Muita teofylliinitoksisuuden ilmenemismuotoja ovat seerumin kalsium-, kreatiinikinaasi-, myoglobiini- ja leukosyyttiarvojen nousu, seerumin fosfaatti- ja magnesiumpitoisuuden lasku, akuutti sydäninfarkti ja virtsanpidätys miehillä, joilla on obstruktiivinen uropatia. Kouristuskohtaukset, jotka liittyvät seerumin teofylliinipitoisuuksiin > 30 mikrog/ml, ovat usein vastustuskykyisiä kouristuslääkkeille ja voivat johtaa peruuttamattomiin aivovaurioihin, jos niitä ei saada nopeasti hallintaan. Kuolema teofylliinitoksisuudesta on useimmiten toissijainen sydän-hengityspysähdykselle ja/tai hypoksiselle enkefalopatialle, joka seuraa pitkittyneitä yleistyneitä kohtauksia tai vaikeasti hoidettavia sydämen rytmihäiriöitä, jotka aiheuttavat hemodynaamisen vaaran.
Yliannostuksen hallinta
Yleiset suositukset potilaille, joilla on teofylliinin yliannostuksen oireita tai seerumin teofylliinipitoisuudet > 30 mcg/ml (Huomautus: Seerumin teofylliinipitoisuudet voivat jatkaa nousuaan, kun potilas on toimitettu lääkärinhoitoon.)
Kun aloitat hoidon, ota yhteyttä alueelliseen myrkytyskeskukseen saadaksesi ajantasaista tietoa ja neuvoja seuraavien suositusten yksilöimiseksi.
Instituutin tukihoito, mukaan lukien suonensisäisen pääsyn luominen, hengitysteiden ylläpito ja elektrokardiografinen seuranta.
Kohtausten hoito
Teofylliinin aiheuttamiin kohtauksiin liittyvän korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi hoidon tulee olla nopeaa ja aggressiivista. Kouristuksia ehkäisevä hoito tulee aloittaa suonensisäisellä bentsodiatsepiinilla, esim. diatsepaamilla, 0,1-0,2 mg/kg 1-3 minuutin välein, kunnes kohtaukset loppuvat. Toistuvia kohtauksia tulee hoitaa kyllästysannoksella fenobarbitaalia (20 mg/kg infuusiona 30–60 minuutin aikana). Tapausraportit teofylliinin yliannostuksesta ihmisillä ja eläintutkimuksissa viittaavat siihen, että fenytoiini ei ole tehokas lopettamaan teofylliinin aiheuttamia kohtauksia. Teofylliinin aiheuttamien kohtausten lopettamiseen tarvittavat bentsodiatsepiini- ja fenobarbitaaliannokset ovat lähellä annoksia, jotka voivat aiheuttaa vakavan hengityslaman tai hengityspysähdyksen; terveydenhuollon ammattilaisen tulee siksi olla valmis tarjoamaan avustettua ventilaatiota. Iäkkäät potilaat ja keuhkoahtaumatautipotilaat voivat olla herkempiä antikonvulsanttien hengityslamavaikutuksille. Barbituraattien aiheuttama kooma tai yleisanestesian antaminen saattaa olla tarpeen toistuvien kohtausten tai status epilepticuksen lopettamiseksi. Yleisanestesiaa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on teofylliinin yliannostus, koska fluoratut haihtuvat anestesia-aineet voivat herkistää sydänlihaksen teofylliinin vapauttamille endogeenisille katekoliamiineille. Enfluraani näyttää liittyvän tähän vaikutukseen vähemmän todennäköisesti kuin halotaani ja saattaa siksi olla turvallisempi. Pelkästään neuromuskulaarisia salpaavia aineita ei tule käyttää kohtausten lopettamiseen, koska ne poistavat tuki- ja liikuntaelimistön ilmenemismuodot lopettamatta kohtaustoimintaa aivoissa.
Ennakoi antikonvulsanttien tarve
Potilailla, joilla on teofylliinin yliannostus ja joilla on suuri riski saada teofylliinin aiheuttamia kohtauksia, esim. potilaat, joilla on akuutti yliannostus ja seerumin teofylliinipitoisuus > 100 mcg/ml tai krooninen yliannostus yli 60-vuotiailla potilailla, joiden seerumin teofylliinipitoisuus on > 30 mcg/ml , antikonvulsanttihoidon tarve tulee ennakoida. Bentsodiatsepiini, kuten diatsepaami, tulee vetää ruiskuun ja säilyttää potilaan sängyn vieressä, ja kouristuskohtausten hoitoon pätevän lääkintähenkilöstön on oltava välittömästi saatavilla. Valikoiduilla potilailla, joilla on suuri teofylliinin aiheuttamien kohtausten riski, tulee harkita ennaltaehkäisevän antikonvulsiivisen hoidon antamista. Tilanteita, joissa profylaktista antikonvulsanttihoitoa tulisi harkita korkean riskin potilailla, ovat odotettavissa olevat viivästykset teofylliinin kehonulkoisten poistomenetelmien käyttöönotossa (esim. suuren riskin potilaan siirtäminen terveydenhuoltolaitoksesta toiseen kehon ulkopuolista poistamista varten) ja kliiniset olosuhteet, jotka häiritsevät merkittävästi ponnisteluja teofylliinin puhdistuman tehostamiseen (esim. vastasyntynyt, jolle dialyysi ei ehkä ole teknisesti mahdollista, tai potilas, jolla on oksentelua, joka ei reagoi antiemeetteihin ja joka ei siedä useita annoksia suun kautta otettavaa aktiivihiiltä). Eläinkokeissa fenobarbitaalin, mutta ei fenytoiinin, profylaktisen antamisen on osoitettu viivästävän teofylliinin aiheuttamien yleistyneiden kohtausten alkamista ja suurentavan teofylliiniannosta, joka tarvitaan kouristuskohtausten aiheuttamiseen (eli nostaa huomattavasti LD50:tä). Vaikka kontrolloituja tutkimuksia ihmisillä ei ole, kyllästysannos suonensisäistä fenobarbitaalia (20 mg/kg infusoituna 60 minuutin aikana) voi viivästyttää tai estää hengenvaarallisia kohtauksia suuren riskin potilailla, kun teofylliinin puhdistumaa jatketaan. Fenobarbitaali voi aiheuttaa hengityslamaa, erityisesti iäkkäillä potilailla ja keuhkoahtaumatautipotilailla.
Sydämen rytmihäiriöiden hoito
Sinustakykardia ja yksinkertaiset kammion ennenaikaiset lyönnit eivät ole hengenvaarallisten rytmihäiriöiden ennakkoedustajia, ne eivät vaadi hoitoa ilman hemodynaamisia kompromisseja, ja ne häviävät seerumin teofylliinipitoisuuksien pienentyessä. Muut rytmihäiriöt, erityisesti ne, joihin liittyy hemodynaamisen häiriö, tulee hoitaa rytmihäiriötyypin mukaan sopivalla rytmihäiriölääkkeellä.
Ruoansulatuskanavan dekontaminaatio
Suun kautta otettava aktiivihiili (0,5 g/kg 20 g asti ja toista vähintään kerran 1-2 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta) estää erittäin tehokkaasti teofylliinin imeytymisen koko maha-suolikanavassa, vaikka se annettaisiin useita tunteja nauttimisen jälkeen. Jos potilas oksentaa, hiiltä tulee antaa nenämahaletkun kautta tai oksentelua ehkäisevän lääkkeen antamisen jälkeen. Fenotiatsiinilääkkeitä, kuten proklooriperatsiinia tai perfenatsiinia, tulee välttää, koska ne voivat alentaa kohtauskynnystä ja aiheuttaa usein dystonisia reaktioita. Yhtä annosta sorbitolia voidaan käyttää edistämään ulostetta, mikä helpottaa hiileen sitoutuneen teofylliinin poistumista maha-suolikanavasta. Sorbitolia tulee kuitenkin annostella varoen, koska se on voimakas purgatiivi, joka voi aiheuttaa vakavia neste- ja elektrolyyttipoikkeavuuksia, erityisesti useiden annosten jälkeen. Kaupallisesti saatavia nestemäisen hiilen ja sorbitolin kiinteitä yhdistelmiä tulee välttää pienillä lapsilla ja ensimmäisen annoksen jälkeen nuorilla ja aikuisilla, koska ne eivät mahdollista hiilen ja sorbitolin annostuksen yksilöllistämistä. Ipecac-siirappia tulee välttää teofylliinin yliannostuksissa. Vaikka ipecac aiheuttaa oksentamista, se ei vähennä teofylliinin imeytymistä, ellei sitä anneta 5 minuutin sisällä nauttimisesta, ja silloinkin se on vähemmän tehokas kuin suun kautta otettava aktiivihiili. Lisäksi ipekakin aiheuttama oksentelu voi jatkua useita tunteja kerta-annoksen jälkeen ja vähentää merkittävästi oraalisen aktiivihiilen retentiota ja tehoa.
Seerumi Theophy lline
Pitoisuuden seuranta Seerumin teofylliinikonsentraatio tulee mitata välittömästi sen esiintymisen jälkeen, 2-4 tunnin kuluttua ja sen jälkeen riittävin väliajoin, esim. 4 tunnin välein, ohjaamaan hoitopäätöksiä ja arvioimaan hoidon tehokkuutta. Seerumin teofylliinipitoisuudet voivat jatkaa nousuaan sen jälkeen, kun potilas on toimitettu lääketieteelliseen hoitoon teofylliinin jatkuvan imeytymisen seurauksena maha-suolikanavasta. Seerumin teofylliinipitoisuuksien sarjaseurantaa tulee jatkaa, kunnes on selvää, että pitoisuus ei enää nouse ja on palannut myrkyttömälle tasolle.
Yleinen seuranta
Toimenpiteet Elektrokardiografinen seuranta on aloitettava heti esillepanosta ja sitä on jatkettava, kunnes seerumin teofylliinitaso on palannut myrkyttömälle tasolle. Seerumin elektrolyytit ja glukoosi tulee mitata esillepanon yhteydessä ja kliinisen tilanteen edellyttämin asianmukaisin väliajoin. Neste- ja elektrolyyttihäiriöt tulee korjata viipymättä. Seurantaa ja hoitoa tulee jatkaa, kunnes seerumin pitoisuus laskee alle 20 mikrog/ml.
Tehosta teofylliinin puhdistumaa
Toistuva oraalinen aktiivihiili (esim. 0,5 mg/kg, jopa 20 g, kahden tunnin välein) lisää teofylliinin puhdistumaa vähintään kaksinkertaiseksi adsorboitumalla maha-suolikanavan nesteisiin erittyvää teofylliiniä. Hiilen on pysyttävä maha-suolikanavassa ja läpäistävä sen läpi, jotta se olisi tehokasta; sen vuoksi oksentelua tulisi hallita antamalla asianmukaisia antiemeettejä. Vaihtoehtoisesti hiiltä voidaan antaa jatkuvasti nenämahaletkun kautta sopivien antiemeettien kanssa. Yksi annos sorbitolia voidaan antaa aktiivihiilen kanssa ulosteiden edistämiseksi, mikä helpottaa adsorboituneen teofylliinin poistumista maha-suolikanavasta. Sorbitoli ei yksinään lisää teofylliinin puhdistumaa, ja sen annostuksessa on noudatettava varovaisuutta, jotta estetään liiallinen uloste, joka voi johtaa vakaviin neste- ja elektrolyyttitasapainohäiriöihin. Kaupallisesti saatavia nestemäisen hiilen ja sorbitolin kiinteitä yhdistelmiä tulee välttää pienillä lapsilla ja ensimmäisen annoksen jälkeen nuorilla ja aikuisilla, koska ne eivät mahdollista hiilen ja sorbitolin annostuksen yksilöllistämistä. Potilaille, joilla on vaikea oksentelu, tulee ottaa käyttöön ekstrakorporaaliset teofylliininpoistomenetelmät (ks. YLIANNOSTUS , Kehonulkoinen poisto ).
Erityiset suositukset
Akuutti yliannostus
Krooninen yliannostus
Kehonulkoinen poisto
Teofylliinin puhdistuman lisääminen kehonulkoisilla menetelmillä voi nopeasti laskea seerumin pitoisuuksia, mutta toimenpiteen riskit on punnittava mahdollisia hyötyjä vastaan. Hiilen hemoperfuusio on tehokkain tapa poistaa kehon ulkopuolinen poisto, joka lisää teofylliinin puhdistumaa jopa kuusinkertaiseksi, mutta vakavia komplikaatioita, kuten hypotensiota, hypokalsemiaa, verihiutaleiden kulumista ja verenvuotoa voi esiintyä. Hemodialyysi on suunnilleen yhtä tehokas kuin usean annoksen oraalinen aktiivihiili, ja sen vakavien komplikaatioiden riski on pienempi kuin hiiliverfuusio. Hemodialyysiä tulee harkita vaihtoehtona, kun hiiliverfuusio ei ole mahdollista ja usean annoksen oraalinen puuhiili on tehotonta vaikean oksentamisen vuoksi. Seerumin teofylliinikonsentraatiot voivat nousta 5-10 mikrogrammaa/ml hiilen hemoperfuusion tai hemodialyysin lopettamisen jälkeen, koska teofylliini jakautuu uudelleen kudososastosta. Peritoneaalidialyysi on tehoton teofylliinin poistoon; vastasyntyneiden verensiirrot ovat olleet vähäisiä.
VASTA-AIHEET
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® on vasta-aiheinen potilaille, joilla on aiemmin ollut yliherkkyys teofylliinille tai muille tuotteen komponenteille.
KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Teofylliinillä on kaksi erillistä vaikutusta potilaiden hengitysteihin, joilla on palautuva tukos; sileiden lihasten rentoutuminen (eli keuhkoputkien laajeneminen) ja hengitysteiden ärsykkeisiin kohdistuvan vasteen tukahduttaminen (eli ei-keuhkoputkia laajentavat profylaktiset vaikutukset). Vaikka teofylliinin vaikutusmekanismeja ei tunneta varmasti, eläintutkimukset viittaavat siihen, että keuhkoputkien laajenemista välittää fosfodiesteraasin kahden isotsyymin (PDE III ja vähemmässä määrin PDE IV) esto, kun taas ei-keuhkoputkia laajentavat profylaktiset vaikutukset ovat todennäköisesti välitetään yhden tai useamman erilaisen molekyylimekanismin kautta, joihin ei liity PDE III:n estämistä tai adenosiinireseptorien antagonismia. Jotkut teofylliiniin liittyvistä haittavaikutuksista näyttävät välittyvän PDE III:n estämisestä (esim. hypotensio, takykardia, päänsärky ja oksentelu) ja adenosiinireseptoriantagonismi (esim. muutokset aivoverenkierrossa).
Teofylliini lisää pallealihasten supistusvoimaa. Tämä vaikutus näyttää johtuvan kalsiumin oton tehostumisesta adenosiinivälitteisen kanavan kautta.
Seerumin pitoisuuden ja vaikutuksen suhde
Keuhkoputkien laajeneminen tapahtuu seerumin teofylliinipitoisuuden alueella 5-20 mcg/ml. Useimmissa tutkimuksissa on havaittu kliinisesti merkittävän paranemisen oireiden hallinnassa vaativan seerumin teofylliinin huippupitoisuuksia > 10 mcg/ml, mutta potilaat, joilla on lievä sairaus, voivat hyötyä alhaisemmista pitoisuuksista. Seerumin teofylliinipitoisuuksilla > 20 mcg/ml sekä haittavaikutusten esiintymistiheys että vakavuus lisääntyvät. Yleisesti ottaen seerumin teofylliinin huippupitoisuuksien ylläpitäminen välillä 10-15 mikrog/ml saavuttaa suurimman osan lääkkeen mahdollisesta terapeuttisesta hyödystä ja minimoi samalla vakavien haittatapahtumien riskin.
Farmakokinetiikka
Yleiskatsaus
Teofylliini imeytyy nopeasti ja täydellisesti oraalisen annon jälkeen liuoksessa tai välittömästi vapautuvassa kiinteässä oraalisessa annosmuodossa. Teofylliini ei poistu merkittävästi presysteemisesti, se jakautuu vapaasti rasvattomiin kudoksiin ja metaboloituu laajalti maksassa.
Teofylliinin farmakokinetiikka vaihtelee suuresti samanlaisten potilaiden välillä, eikä sitä voida ennustaa iän, sukupuolen, ruumiinpainon tai muiden demografisten ominaisuuksien perusteella. Lisäksi tietyt samanaikaiset sairaudet ja muutokset normaalissa fysiologiassa (katso taulukko I) ja muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (katso taulukko II) voivat muuttaa merkittävästi teofylliinin farmakokineettisiä ominaisuuksia. Joissakin tutkimuksissa on myös raportoitu aineenvaihdunnan yksilöiden sisäistä vaihtelua, erityisesti akuutisti sairailla potilailla. Siksi on suositeltavaa, että seerumin teofylliinipitoisuudet mitataan usein akuutisti sairailta potilailta (esim. 24 tunnin välein) ja säännöllisesti pitkäaikaista hoitoa saavilla potilailla, esim. 6-12 kuukauden välein. Mittauksia tulee tehdä useammin, jos on jokin sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa teofylliinin puhdistumaa (ks VAROTOIMET, Laboratoriokokeet ).
TAULUKKO I. Teofylliinin kokonaispuhdistuman ja puoliintumisajan keskiarvo ja vaihteluväli suhteessa ikään ja muuttuneisiin fysiologisiin tiloihin.¶
merkintä: Yllä lueteltujen tekijöiden lisäksi teofylliinin puhdistuma lisääntyy ja puoliintumisaika lyhenee vähähiilihydraattisen/paljon proteiinipitoisen ruokavalion, parenteraalisen ravitsemuksen ja hiilellä paistetun naudanlihan päivittäisen käytön ansiosta. Runsas hiilihydraatti/vähäproteiininen ruokavalio voi vähentää teofylliinin puhdistumaa ja pidentää sen puoliintumisaikaa.
Imeytyminen
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® imeytyy täysin oraalisen annon jälkeen.
Kerta-annostutkimuksessa kaksi 400 mg:n Uniphyl-tablettia (vedetön teofylliinitabletti) annettiin 19 normaalille vapaaehtoiselle aamulla tai illalla välittömästi saman standardoidun aterian jälkeen (769 kaloria, jotka koostuivat 97 grammasta hiilihydraatteja, 33 grammasta proteiinia ja 27 grammasta rasvaa). Ei ollut näyttöä annoksen dumpingista, eikä farmakokineettisissä parametreissa ollut merkittäviä eroja, jotka johtuivat lääkkeen antoajasta. Aamuhaarassa farmakokineettiset parametrit olivat AUC = 241,9 ± 83,0 mcg hr/ml, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/ml, Tmax = 12,8 ± 4,2 tuntia. Iltahaarassa farmakokineettiset parametrit olivat AUC = 219,7 ± 83,0 mcg hr/ml, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/ml, Tmax = 12,5 ± 4,2 tuntia.
Tutkimus, jossa Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) 400 mg:n tabletteja annettiin 17 aikuiselle astmaatikolle, joka oli ruokittu, tuotti samanlaisia teofylliinitaso-aikakäyriä, kun niitä annettiin aamulla tai illalla. Seerumipitoisuudet olivat yleensä korkeammat ilta-ohjelmassa, mutta näiden kahden hoito-ohjelman välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja.
Kerta-annostutkimuksessa 15 normaalin paastonannon miespuolisen vapaaehtoisen kanssa, joiden teofylliinille luontainen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika vahvistettiin nestemäisellä teofylliinivalmisteella 6,9 ± 2,5 (SD) tuntia, annettiin kaksi tai kolme 400 mg:n Uniphyl-tablettia (vedetön teofylliinitabletti) ® -tablettia. . Uniphylin (vedetön teofylliinitabletti) suhteellinen hyötyosuus paastotilassa verrattuna välittömästi vapautuvaan tuotteeseen oli 59 %. Seerumin teofylliinin huipputasot saavutettiin 6,9 ± 5,2 (SD) tunnin kohdalla, kun normalisoitu (800 mg:aan) huipputaso oli 6,2 ± 2,1 (SD). 400 mg:n Uniphyl-tablettien (vedetön teofylliinitabletti) näennäinen eliminaation puoliintumisaika oli 17,2 ± 5,8 (SD) tuntia.
Vakaan tilan farmakokinetiikka määritettiin tutkimuksessa, jossa oli 12 paastopotilasta, joilla oli krooninen palautuva obstruktiivinen keuhkosairaus. Kaikille annettiin kaksi 400 mg:n Uniphyl-tablettia (vedetön teofylliinitabletti), jotka annettiin kerran päivässä aamulla, ja vertailuvalmiste, joka oli kontrolloidusti vapautuva kahdesti vuorokaudessa, annettiin kahtena 200 mg:n tablettina 12 tunnin välein. Uniphyl-tableteille (vedetön teofylliinitabletti) saadut farmakokineettiset parametrit, jotka annettiin 800 mg:n annoksilla kerran päivässä aamulla, olivat käytännössä identtiset vertailulääkkeen vastaavien parametrien kanssa, kun niitä annettiin 400 mg:na kahdesti vuorokaudessa. Erityisesti tässä tutkimuksessa saadut AUC-, Cmax- ja Cmin-arvot olivat seuraavat:
Kerta-annostutkimukset, joissa koehenkilöt paastosivat kaksitoista (12) tuntia ennen antoa ja vielä neljä (4) tuntia annostuksen jälkeen, osoittivat pienentyneen biologisen hyötyosuuden verrattuna ruoan kanssa otettaviin. Yhdessä kerta-annostutkimuksessa, johon osallistui 20 normaalia vapaaehtoista, joille annettiin kaksi (2) 400 mg:n tablettia aamulla, verrattiin annostusta näissä paasto-olosuhteissa annokseen välittömästi ennen standardoitua aamiaista (769 kaloria, joka sisälsi 97 grammaa hiilihydraatteja, 33 grammaa proteiinia ja 27 grammaa rasvaa). Syömisolosuhteissa farmakokineettiset parametrit olivat: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg hr/ml, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/ml, Tmax = 17,3 ± 6,7 tuntia. Paasto-olosuhteissa nämä parametrit olivat AUC = 141,2 ± 6,53 mcg hr/ml, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/ml, Tmax = 6,5 ± 2,1 tuntia.
Toisessa kerta-annostutkimuksessa, jossa 21 normaalia miespuolista vapaaehtoista annettiin illalla, paastoamista verrattiin standardoituun korkeakaloriseen ja rasvaiseen ateriaan (870-1020 kaloria, joka koostuu 33 grammasta proteiinia, 55-75 grammaa rasvaa ja 58 grammaa hiilihydraatteja). Paastohaarassa koehenkilöt saivat yhden Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti)® 400 mg tabletin klo 20.00 kahdeksan tunnin paaston jälkeen, jota seurasi vielä neljä tuntia. Ruokitussa haarassa koehenkilöille annettiin jälleen yksi 400 mg:n Uniphyl-tabletti (vedetön teofylliinitabletti), mutta klo 20 välittömästi edellä mainitun korkean rasvapitoisuuden standardoidun aterian jälkeen. Farmakokineettiset parametrit (normalisoitu 800 mg:aan), joita syötettiin, olivat AUC = 221,8 ± 40,9 mcg hr/ml, Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/ml, Tmax = 11,8 ± 2,2 tuntia. Paastohaarassa farmakokineettiset parametrit (normalisoitu 800 mg:aan) olivat AUC = 146,4 ± 40,9 mcg hr/ml, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/ml, Tmax = 7,3 ± 2,2 tuntia.
Siten yksittäisten Uniphyl-annosten (vedetön teofylliinitabletti) antaminen terveille normaaleille vapaaehtoisille pitkäaikaisissa paasto-olosuhteissa (vähintään 10 tunnin paasto yön yli ennen annostelua ja sen jälkeen neljän (4) tunnin paasto annostelun jälkeen) johtaa pienentyneeseen biologiseen hyötyosuuteen. Tässä annostelujärjestelmässä ei kuitenkaan ollut vikaa, joka olisi johtanut suuren teofylliinimäärän äkilliseen ja odottamattomaan vapautumiseen Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) -tableteilla, vaikka ne annettaisiin runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian kanssa.
Samanlaiset tutkimukset suoritettiin 600 mg:n Uniphyl-tabletilla (vedetön teofylliinitabletti). Kerta-annostutkimuksessa 24 koehenkilöllä, joiden todettu teofylliinipuhdistuma oli ≤ 4 l/h, verrattiin yhden 600 mg:n Uniphyl-tabletin (vedetön teofylliinitabletti) ja puolentoista 400 mg:n Uniphyl-tabletin (vedetön teofylliinitabletti) farmakokineettistä arviointia. ruokittuina (käytettäessä tavallista runsasrasvaista ruokavaliota) ja paaston aikana. Tämän 4-suuntaisen satunnaistetun risteytystutkimuksen tulokset osoittavat 400 mg:n ja 600 mg:n Uniphyl-tablettien (vedetön teofylliinitabletti) bioekvivalenssin. Ruokailuolosuhteissa puolentoista 400 mg:n tabletin farmakokineettiset tulokset olivat AUC = 214,64 ± 55,88 mcg hr/ml, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/ml ja Tmax = 9,00, ± 2,64 tuntia ja tabletti olivat AUC = 207,85 ± 48,9 mcg hr/ml, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/ml ja Tmax = 9,58 ± 1,86 tuntia. Paasto-olosuhteissa puolentoista 400 mg:n tabletin farmakokineettiset tulokset olivat AUC = 191,85 ± 51,1 mcg hr/ml, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/ml ja Tmax = 8,08 ± 4,39 tuntia; ja 600 mg:n tabletille olivat AUC = 199,39 ± 70,27 mcg hr/ml, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/ml ja Tmax = 9,67 ± 4,89 tuntia.
Tässä tutkimuksessa puolentoista 400 mg:n tabletin ja 600 mg:n tabletin keskimääräiset ateria/paastosuhteet olivat noin 112 % ja 104 %.
Toisessa tutkimuksessa 600 mg:n Uniphyl-tabletin (vedetön teofylliinitabletti) -tabletin biologista hyötyosuutta tutkittiin aamulla ja illalla. Tämä kerta-annostutkimus 22 terveellä miehellä suoritettiin ruokitussa (tavallinen runsasrasvainen ruokavalio) olosuhteissa. Tulokset eivät osoittaneet kliinisesti merkitsevää eroa 600 mg:n Uniphyl-tabletin (vedetön teofylliinitabletti) -tabletin biologisessa hyötyosuudessa, joka annettiin aamulla tai illalla. Tulokset olivat: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg h/ml, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/ml ja Tmax = 12,5 ± 3,2 tuntia aamuannoksella; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg h/ml, Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/ml ja Tmax = 13,7 ± 3,3 tuntia ilta-annoksella. PM/AM-suhde oli 89,3 %.
Uniphyl®-tablettien (teofylliini, vedetön) imeytymisominaisuuksia on tutkittu laajasti. 22 normaalilla miehellä tehdyssä vakaan tilan crossover-biologista hyötyosuutta koskevassa tutkimuksessa verrattiin kahta Uniphyl-tablettia (vedetön teofylliinitabletti) 400 mg:n tablettia, jotka annettiin 24h klo 8 heti aamiaisen jälkeen, vertailuvalmisteeseen, joka annettiin kontrolloidusti vapautuvaan teofylliinivalmisteeseen kahdesti päivässä syöneille koehenkilöille klo 8 heti aamiaisen jälkeen ja klo 20 heti illallisen jälkeen (769 kaloria, joka koostuu 97 grammasta hiilihydraatteja, 33 grammasta proteiinia ja 27 grammasta rasvaa).
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) 400 mg -tablettien farmakokineettiset parametrit näissä vakaan tilan olosuhteissa olivat AUC = 203,3 ± 87,1 mcg hr/ml, Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/ml, Cmin = 4,5 ± 8 mcg/ml, Cmin = 4,5... tuntia. BID-vertailutuotteen farmakokineettiset parametrit olivat AUC = 219,2 ± 88,4 mcg h/ml, Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/ml, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 tuntia. Keskimääräinen prosentuaalinen vaihtelu [(Cmax-Cmin/Cmin) x 100] = 169 % kerran vuorokaudessa annettavalla hoito-ohjelmalla ja 51 % vertailutuotteella kahdesti vuorokaudessa.
600 mg:n Uniphyl-tabletin (vedetön teofylliinitabletti) biologista hyötyosuutta arvioitiin edelleen usean annoksen vakaan tilan tutkimuksessa 26 terveellä miehellä, jossa verrattiin 600 mg:n tablettia puoleentoista 400 mg:n Uniphyl-tablettiin (vedetön teofylliinitabletti). Kaikilla koehenkilöillä oli aiemmin todettu teofylliinin puhdistuma ≤ 4 l/h, ja heitä annettiin kerran päivässä 6 päivän ajan ruokailuolosuhteissa. Tulokset eivät osoittaneet kliinisesti merkitsevää eroa 600 mg:n ja puolentoista 400 mg:n Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) -tablettien välillä. Vakaan tilan tulokset olivat:
600/400 mg:n tablettien hyötyosuussuhde oli 98,8 %. Siten kaikissa tutkimusolosuhteissa 600 mg:n tabletti on bioekvivalentti puoleentoista 400 mg:n tabletin kanssa.
Tutkimukset osoittavat, että niin kauan kuin koehenkilöitä joko ruokittiin jatkuvasti tai paastosivat jatkuvasti, biologinen hyötyosuus on samanlainen, kun Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) -tabletteja annetaan kerran päivässä, joko aamulla tai illalla.
Jakelu
Kun teofylliini pääsee systeemiseen verenkiertoon, noin 40 % sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Sitoutumaton teofylliini jakautuu koko kehon veteen, mutta jakautuu huonosti kehon rasvaan. Teofylliinin näennäinen jakautumistilavuus on noin 0,45 l/kg (vaihteluväli 0,3-0,7 l/kg) ihanteellisen ruumiinpainon perusteella. Teofylliini kulkeutuu vapaasti istukan läpi, rintamaitoon ja aivo-selkäydinnesteeseen (CSF). Syljen teofylliinipitoisuudet ovat suunnilleen sitoutumattomia seerumipitoisuuksia, mutta ne eivät ole luotettavia rutiini- tai terapeuttiseen seurantaan, ellei erityistekniikoita käytetä. Teofylliinin jakautumistilavuuden suureneminen johtuu pääasiassa plasman proteiineihin sitoutumisen vähenemisestä, ja sitä esiintyy ennenaikaisilla vastasyntyneillä, potilailla, joilla on maksakirroosi, korjaamaton asidemia, vanhuksilla ja naisilla kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Tällaisissa tapauksissa potilaalla saattaa esiintyä toksisuuden merkkejä teofylliinin kokonaispitoisuuksilla (sitoutunut + sitoutumaton) seerumissa terapeuttisella alueella (10-20 mcg/ml), mikä johtuu farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman lääkkeen kohonneista pitoisuuksista. Samalla tavalla potilaalla, jolla on vähentynyt teofylliinin sitoutuminen, voi olla subterapeuttinen kokonaislääkepitoisuus, kun taas farmakologisesti aktiivinen sitoutumaton pitoisuus on terapeuttisella alueella. Jos vain seerumin teofylliinin kokonaispitoisuus mitataan, tämä voi johtaa tarpeettomaan ja mahdollisesti vaaralliseen annoksen suurentamiseen. Potilailla, joiden proteiineihin sitoutuminen on vähentynyt, sitoutumattoman seerumin teofylliinipitoisuuden mittaaminen tarjoaa luotettavamman tavan annoksen säätämiseen kuin seerumin teofylliinin kokonaispitoisuuden mittaaminen. Yleensä sitoutumattoman teofylliinin pitoisuudet tulee säilyttää välillä 6-12 mikrog/ml.
Aineenvaihdunta
Oraalisen annostelun jälkeen teofylliini ei poistu mitattavissa olevasta ensikierrosta. Aikuisilla ja yli vuoden ikäisillä lapsilla noin 90 % annoksesta metaboloituu maksassa. Biotransformaatio tapahtuu demetyloimalla 1-metyyliksantiiniksi ja 3-metyyliksantiiniksi ja hydroksyloimalla 1,3-dimetyyliurehapoksi. 1-metyyliksantiini hydroksyloituu edelleen ksantiinioksidaasin vaikutuksesta 1-metyylivirtsahapoksi. Noin 6 % teofylliiniannoksesta N-metyloituu kofeiiniksi. Teofylliinin demetylaatiota 3-metyyliksantiiniksi katalysoi sytokromi P-450 1A2, kun taas sytokromit P-450 2E1 ja P-450 3A3 katalysoivat hydroksylaatiota 1,3-dimetyyliurehapoksi. Demetylaatiota 1-metyyliksantiiniksi näyttää katalysoivan joko sytokromi P-450 1A2 tai läheisesti sukulainen sytokromi. Vastasyntyneillä N-demetylaatioreitti puuttuu, kun taas hydroksylaatioreitin toiminta on selvästi puutteellista. Näiden reittien aktiivisuus kasvaa hitaasti maksimitasoille yhden vuoden iässä.
Kofeiini ja 3-metyyliksantiini ovat ainoat teofylliinimetaboliitit, joilla on farmakologista aktiivisuutta. 3-metyyliksantiinilla on noin kymmenesosa teofylliinin farmakologisesta aktiivisuudesta ja seerumipitoisuudet aikuisilla, joilla on normaali munuaisten toiminta, ovat
Sekä teofylliinin biotransformaation N-demetylaatio- että hydroksylaatioreitit ovat kapasiteettirajoitettuja. Teofylliinimetabolian nopeuden laajan yksilöiden välisen vaihtelun vuoksi eliminaation epälineaarisuus voi alkaa joillakin potilailla seerumin teofylliinipitoisuuksilla ANNOSTUS JA ANNOSTUS, Taulukko VI ). Teofylliinimetabolian annosriippuvuuden tarkka ennustaminen potilailla ei ole mahdollista etukäteen, mutta potilailla, joilla on erittäin korkea alkupuhdistuma (eli alhaiset vakaan tilan seerumin teofylliinipitoisuudet keskimääräistä suuremmilla annoksilla), on suurin todennäköisyys kokea suuria muutoksia seerumissa. teofylliinipitoisuus vasteena annosmuutoksille.
Erittyminen
Vastasyntyneillä noin 50 % teofylliiniannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Kolmen ensimmäisen elinkuukauden jälkeen noin 10 % teofylliiniannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Loput erittyvät virtsaan pääasiassa 1,3-dimetyylivirtsahappona (35-40 %), 1-metyylivirtsahappona (20-25 %) ja 3-metyyliksantiinina (15-20 %). Koska teofylliiniä erittyy vain vähän muuttumattomana virtsaan ja koska teofylliinin aktiiviset metaboliitit (eli kofeiini, 3-metyyliksantiini) eivät kerry kliinisesti merkitsevälle tasolle edes loppuvaiheen munuaissairauden yhteydessä, annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. aikuisilla ja yli 3 kuukauden ikäisillä lapsilla. Sitä vastoin suuri osa teofylliiniannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana teofylliininä ja kofeiinina vastasyntyneillä edellyttää huolellista huomiota annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännöllistä seurantaa vastasyntyneillä, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. VAROITUKSET ).
Seerumin pitoisuudet vakaassa tilassa
Toistuvien teofylliiniannosten jälkeen vakaa tila saavutetaan 30–65 tunnissa (keskimäärin 40 tunnissa) aikuisilla. Vakaassa tilassa, 24 tunnin välein annostellaan, odotettu keskimääräinen pienin pitoisuus on noin 50 % keskimääräisestä huippupitoisuudesta olettaen, että teofylliinin keskimääräinen puoliintumisaika on 8 tuntia. Ero huippu- ja vähimmäispitoisuuksien välillä on suurempi potilailla, joiden teofylliinin puhdistuma on nopeampi. Näillä potilailla Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® saatetaan tarvita useammin (12 tunnin välein).
Erityispopulaatiot (Katso taulukosta I keskimääräiset puhdistuma- ja puoliintumisaikaarvot)
Geriatric
Teofylliinin puhdistuma pienenee keskimäärin 30 % terveillä iäkkäillä aikuisilla (> 60-vuotiailla) verrattuna terveisiin nuoriin aikuisiin. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota iäkkäillä potilailla (ks VAROITUKSET ).
Pediatria
Teofylliinin puhdistuma on hyvin alhainen vastasyntyneillä (ks VAROITUKSET ). Teofylliinin puhdistuma saavuttaa maksimiarvonsa vuoden iässä, pysyy suhteellisen vakiona noin 9-vuotiaaksi asti ja laskee sitten hitaasti noin 50 % aikuisten arvoihin noin 16 vuoden iässä. Muuttumattoman teofylliinin munuaisten kautta erittyy vastasyntyneillä noin 50 %. verrattuna noin 10 prosenttiin yli kolmen kuukauden ikäisillä lapsilla ja aikuisilla. Lapsipotilailla on kiinnitettävä huolellista huomiota annoksen valintaan ja seerumin teofylliinipitoisuuksien seurantaan (ks VAROITUKSET ja ANNOSTELU JA HALLINNOINTI ).
Sukupuoli
Sukupuolten väliset erot teofylliinin puhdistumassa ovat suhteellisen pieniä, eikä niillä todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. Teofylliinin puhdistuman merkittävää vähenemistä on kuitenkin raportoitu naisilla kuukautiskierron 20. päivänä ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana.
Rotu
Rotuun johtuvia farmakokineettisiä eroja teofylliinin puhdistumassa ei ole tutkittu.
Munuaisten vajaatoiminta
Vain pieni osa, esim. noin 10 %, annetusta teofylliiniannoksesta erittyy muuttumattomana yli kolmen kuukauden ikäisten lasten ja aikuisten virtsaan. Koska teofylliiniä erittyy vain vähän muuttumattomana virtsaan ja koska teofylliinin aktiiviset metaboliitit (eli kofeiini, 3-metyyliksantiini) eivät kerry kliinisesti merkitsevälle tasolle edes loppuvaiheen munuaissairauden yhteydessä, annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnan vuoksi aikuisilla. ja yli 3 kuukauden ikäiset lapset. Sitä vastoin vastasyntyneillä noin 50 % annetusta teofylliiniannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuden säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota vastasyntyneillä, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. VAROITUKSET ).
Maksan vajaatoiminta
Teofylliinin puhdistuma vähenee 50 % tai enemmän potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (esim. kirroosi, akuutti hepatiitti, kolestaasi). Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuden säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. VAROITUKSET ).
Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF)
Teofylliinin puhdistuma vähenee 50 % tai enemmän potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Teofylliinin puhdistuman vähenemisen määrä CHF-potilailla näyttää korreloivan suoraan sydänsairauden vakavuuteen. Koska teofylliinin puhdistuma on riippumaton maksan verenkierrosta, puhdistuman väheneminen näyttää johtuvan hepatosyyttien toiminnan heikentymisestä eikä heikentyneestä verenkierrosta. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä erityistä huomiota potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta (ks VAROITUKSET ).
Tupakoitsijat
Tupakan ja marihuanan tupakointi näyttää lisäävän teofylliinin puhdistumaa indusoimalla aineenvaihduntareittejä. Teofylliinin puhdistuman on osoitettu lisääntyvän noin 50 % nuorilla aikuisilla tupakoitsijoilla ja noin 80 % iäkkäillä tupakoitsijoilla verrattuna tupakoimattomiin. Passiivisen savun on myös osoitettu lisäävän teofylliinin puhdistumaa jopa 50 %. Tupakanpolton lopettaminen viikon ajan vähentää teofylliinin puhdistumaa noin 40 %. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota potilailla, jotka lopettavat tupakoinnin (ks VAROITUKSET ). Nikotiinikumin käytöllä ei ole osoitettu olevan vaikutusta teofylliinin puhdistumaan.
Kuume
Kuume, riippumatta sen taustalla olevasta syystä, voi vähentää teofylliinin puhdistumaa. Kuumeen suuruus ja kesto näyttävät korreloivan suoraan teofylliinin puhdistuman vähenemisen asteeseen. Tarkat tiedot puuttuvat, mutta 39 °C:n (102 °F) lämpötila vähintään 24 tunnin ajan tarvitaan todennäköisesti kliinisesti merkittävän seerumin teofylliinipitoisuuden nousun aikaansaamiseksi. Lapsilla, joiden teofylliinin puhdistuma on nopea (eli ne, jotka tarvitsevat huomattavasti keskimääräistä suuremman annoksen [esim. > 22 mg/kg/vrk] saavuttaakseen seerumin teofylliinin terapeuttisen huippupitoisuuden, kun he ovat kuumetta), voivat olla suuremmassa vaarassa saada toksisia. alentuneen puhdistuman aiheuttamia vaikutuksia jatkuvan kuumeen aikana. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuden säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota potilailla, joilla on jatkuvaa kuumetta (ks. VAROITUKSET ).
Sekalaista
Muita teofylliinin puhdistuman vähenemiseen liittyviä tekijöitä ovat raskauden kolmas kolmannes, sepsis, johon liittyy monielinten vajaatoiminta, ja kilpirauhasen vajaatoiminta. Annoksen pienentämiseen ja seerumin teofylliinipitoisuuksien säännölliseen seurantaan on kiinnitettävä huomiota potilailla, joilla on jokin näistä tiloista (ks. VAROITUKSET ). Muita teofylliinin lisääntymiseen liittyviä tekijöitä ovat kilpirauhasen liikatoiminta ja kystinen fibroosi.
Kliiniset tutkimukset
Kroonista astmaa sairastavilla potilailla, mukaan lukien potilaat, joilla on vaikea astma, jotka tarvitsevat inhaloitavia kortikosteroideja tai vaihtoehtoisia oraalisia kortikosteroideja, monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että teofylliini vähentää oireiden esiintymistiheyttä ja vakavuutta, mukaan lukien yölliset pahenemisvaiheet, ja vähentää "tarvittaessa" inhaloitavien lääkkeiden käyttöä. beeta-2-agonistit. Teofylliinin on myös osoitettu vähentävän päivittäisten lyhyiden oraalisen prednisonin annosten tarvetta lievittää astmaatikoiden hengitysteiden tukkeumien pahenemista, jotka eivät reagoi keuhkoputkia laajentaviin lääkkeisiin.
Kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD) sairastavilla potilailla kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että teofylliini vähentää hengenahdistusta, ilmanjääntymistä, hengitystyötä ja parantaa pallealihasten supistumiskykyä, mutta keuhkojen toimintamittaukset paranevat vain vähän tai ei ollenkaan.
POTILASTIEDOT
Potilasta (tai vanhempaa/hoitajaa) tulee neuvoa kääntymään lääkärin puoleen aina, kun teofylliinihoidon aikana ilmenee pahoinvointia, oksentelua, jatkuvaa päänsärkyä, unettomuutta tai nopeaa sydämen sykettä, vaikka muuta syytä epäillään. Potilasta tulee neuvoa ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos hänelle kehittyy uusi sairaus, erityisesti jos siihen liittyy jatkuva kuume, jos krooninen sairaus pahenee, jos hän aloittaa tai lopettaa tupakoinnin tai marihuanan tai jos toinen terveydenhuollon ammattilainen lisää uuden lääkkeen tai lopettaa aiemmin määrätyn lääkkeen. Potilaille tulee kertoa, että teofylliinillä on yhteisvaikutuksia useiden eri lääkkeiden kanssa (katso taulukko II). Ravintolisää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) ei tule ottaa samanaikaisesti teofylliinin kanssa, koska se voi johtaa teofylliinitasojen laskuun. Jos potilaat käyttävät jo mäkikuismaa ja teofylliiniä yhdessä, heidän tulee neuvotella terveydenhuollon ammattilaisen kanssa ennen mäkikuisman lopettamista, koska heidän teofylliinipitoisuutensa voivat nousta tämän jälkeen, mikä voi aiheuttaa toksisuutta. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan kaikille heidän hoitoonsa osallistuville terveydenhuollon ammattilaisille, että he käyttävät teofylliiniä, erityisesti silloin, kun hoitoon lisätään tai poistetaan lääkettä. Potilaita tulee neuvoa olemaan muuttamatta annosta, annoksen ajoitusta tai antotiheyttä keskustelematta ensin terveydenhuollon ammattilaisen kanssa. Jos annos jää väliin, potilasta tulee neuvoa ottamaan seuraava annos tavalliseen aikatauluun ja olemaan yrittämättä korvata unohtunutta annosta.
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) ® -tabletit voidaan ottaa kerran päivässä aamulla tai illalla. On suositeltavaa, että Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) otetaan aterioiden yhteydessä. Potilaita tulee neuvoa, että jos he päättävät ottaa Uniphylin (vedetön teofylliinitabletti) ruuan kanssa, se tulee ottaa johdonmukaisesti ruoan kanssa ja jos he ottavat sen paaston aikana, se tulee ottaa rutiininomaisesti paastona. On tärkeää, että tuote annostellaan aina annosteltuna johdonmukaisesti ruoan kanssa tai ilman.
Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) Tabletteja ei saa pureskella tai murskata, koska se voi johtaa teofylliinin nopeaan vapautumiseen, mikä voi aiheuttaa myrkyllisyyttä. Jakouurteinen tabletti voi olla halkaistu. Potilaat, jotka saavat Uniphyl (vedetön teofylliinitabletti) -tabletteja, voivat kulkeutua koskemattoman matriisitabletin ulosteeseen tai kolostomiaan. Nämä matriisitabletit sisältävät yleensä vain vähän tai ei ollenkaan teofylliinijäännöstä.